Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to substancja czynna o selektywnym działaniu na określone struktury enzymatyczne, wykazująca istotny potencjał terapeutyczny w leczeniu zaburzeń erekcji o różnej etiologii.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania tadalafilu polega na selektywnym, odwracalnym hamowaniu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do lokalnego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest rozluźnienie mięśni gładkich i nasilenie napływu krwi do tkanek członka, co finalnie umożliwia osiągnięcie erekcji. Istotnym aspektem działania tadalafilu jest fakt, że substancja ta nie wykazuje skuteczności przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro dostarczyły istotnych dowodów na wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Izoenzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, a także w płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Porównawcza analiza powinowactwa tadalafilu do różnych izoenzymów fosfodiesterazy wykazała:

• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym istotny dla kurczliwości mięśnia sercowego) – ta wybiórczość ma kluczowe znaczenie kliniczne^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym obecny w siatkówce oka, odpowiedzialny za transdukcję sygnału świetlnego)⁵
• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Wysoki poziom selektywności tadalafilu względem PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy tłumaczy jego korzystny profil farmakodynamiczny, charakteryzujący się wysoką skutecznością przy relatywnie niskim ryzyku działań niepożądanych związanych z nieselektywnym hamowaniem innych izoenzymów.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach klinicznych tadalafil wykazał minimalny wpływ na parametry hemodynamiczne organizmu. U zdrowych ochotników, w porównaniu z placebo, nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 1,6 mm Hg i ciśnienia rozkurczowego o 0,8 mm Hg⁷
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 0,2 mm Hg i ciśnienia rozkurczowego o 4,6 mm Hg⁸

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, tadalafil nie powodował także znaczących zmian częstości akcji serca.⁹ Minimalne zmiany parametrów hemodynamicznych potwierdzają wysoki profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego preparatu w stosunku do innych leków z tej grupy terapeutycznej.

Wpływ na narząd wzroku

Specjalistyczne badania okulistyczne nie wykazały istotnego wpływu tadalafilu na funkcje wzrokowe. W szczególności nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella.¹⁰ Wyniki te pozostają w zgodzie z relatywnie niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 (enzymu obecnego w siatkówce) w porównaniu z jego powinowactwem do PDE5.¹¹ Należy podkreślić, że doniesienia o zmianach widzenia barw w trakcie terapii tadalafilem były bardzo rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych.<sup data-drug="Tadalafil Actavis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Ocena potencjalnego wpływu przewlekłego stosowania tadalafilu na męski układ rozrodczy została przeprowadzona w trzech dedykowanych badaniach:

• Jedno 6-miesięczne badanie z zastosowaniem tadalafilu w dawce 10 mg¹³
• Dwa badania z zastosowaniem tadalafilu w dawce 20 mg:
  • Jedno trwające 6 miesięcy¹⁴
  • Jedno trwające 9 miesięcy¹⁵

W dwóch z powyższych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu. Jednakże skala tych zmian pozwala przypuszczać, że mają one niewielkie znaczenie kliniczne.¹⁶ Co istotne, nie zaobserwowano wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

Badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów dostarczyły istotnych danych na temat czasu działania tadalafilu. Wykazano, że:

• Tadalafil wykazuje statystycznie istotną poprawę w zakresie erekcji i zdolności do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia¹⁸
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku¹⁹

Te parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne stanowią o unikalnej pozycji tadalafilu wśród leków stosowanych w zaburzeniach erekcji, zapewniając pacjentom większą elastyczność w planowaniu aktywności seksualnej.

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność tadalafilu została udowodniona w różnych populacjach pacjentów, co potwierdzają wyniki licznych badań klinicznych:

Tadalafil w dawkach dobowych

Efektywność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg oceniano w trzech kluczowych badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów. Populacja badana charakteryzowała się:

• Zróżnicowanym nasileniem zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)²⁰
• Różnorodną etiologią zaburzeń²¹
• Szerokim przedziałem wiekowym (21-85 lat)²²
• Zróżnicowaniem etnicznym²³

Wyniki dwóch kluczowych badań dotyczących skuteczności w populacji ogólnej wykazały, że:

• W grupie przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg udany stosunek płciowy raportowało 57% i 67% pacjentów²⁴
• W grupie przyjmującej tadalafil w dawce 2,5 mg udany stosunek płciowy raportowało 50% pacjentów²⁵
• W grupie placebo odsetek ten wynosił odpowiednio 31% i 37%²⁶

Tadalafil u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami PDE5

Przeprowadzono dedykowane badanie z udziałem 217 pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali inhibitorów PDE5. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy przyjmującej placebo.²⁷ Średni odsetek udanych stosunków płciowych wynosił:

• 68% u pacjentów otrzymujących tadalafil²⁸
• 52% u pacjentów otrzymujących placebo²⁹

Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność tadalafilu również u pacjentów, którzy nie mieli wcześniejszego doświadczenia z innymi lekami z grupy inhibitorów PDE5.

Tadalafil u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W badaniu uczestniczyło 142 pacjentów otrzymujących tadalafil i 44 pacjentów otrzymujących placebo.³⁰ Wyniki wykazały, że tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę erekcji także w tej szczególnej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:

• 48% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta)³¹
• 17% w przypadku placebo³²

Wyniki te mają szczególne znaczenie kliniczne, gdyż potwierdzają skuteczność tadalafilu w populacji pacjentów z neurologicznym podłożem zaburzeń erekcji, gdzie leczenie bywa często znacznie trudniejsze.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które miało na celu ocenę skuteczności tadalafilu w tej grupie pacjentów. Było to badanie z losowym przydziałem pacjentów, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych.³³

Badaniem objęto 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie³⁴
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie³⁵
• Grupa otrzymująca placebo³⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki wykazały brak skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu.³⁷

Co istotne, profil bezpieczeństwa tadalafilu w badanej populacji pediatrycznej był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych oraz z działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.³⁸

Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁹