Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu

Symkinet MR zawiera metylofenidat w postaci chlorowodorku, w racemicznej mieszaninie 1:1 enancjomerów d-metylofenidatu i l-metylofenidatu. Lek dostępny jest w formie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, w dawkach 10 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom z zespołem ADHD, metylofenidat jest szybko wchłaniany, a jego profil stężenia w osoczu charakteryzuje się dwufazowym uwalnianiem. Obserwuje się dwa wyraźne szczyty stężenia, występujące w odstępie około czterech godzin. Względna biodostępność metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu podawanego raz na dobę jest porównywalna z taką samą całkowitą dawką metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu podawanego dwa razy na dobę, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.²

Istotną zaletą preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu jest mniejsza amplituda wahań między maksymalnym i minimalnym stężeniem metylofenidatu w osoczu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu podawaną dwa razy na dobę. Zapewnia to bardziej stabilny efekt terapeutyczny w ciągu doby.³

Wpływ pokarmu

Symkinet MR wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny w kontekście przyjmowania z pokarmem. Produkt można stosować zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku, ponieważ nie stwierdzono istotnych różnic w biodostępności metylofenidatu podanego z wysokotłuszczowym śniadaniem lub musem jabłkowym w porównaniu do podania na czczo. Nie ma również danych wskazujących na ryzyko zbyt szybkiego wchłaniania substancji czynnej przy jednoczesnym przyjmowaniu z pokarmem lub bez.⁴

Pacjenci mający trudności z połykaniem całych kapsułek mogą wysypać ich zawartość na niewielką ilość miękkiego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy, i przyjąć natychmiast. Taka alternatywna metoda podania nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne leku.⁵

Dystrybucja

Po podaniu metylofenidatu, substancja czynna i jej metabolity ulegają specyficznej dystrybucji we krwi: 57% znajduje się w osoczu, a 43% w erytrocytach. Metylofenidat i jego metabolity w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza, co stanowi 10-33% całkowitej ilości substancji.⁶

Objętość dystrybucji po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi 2,65±1,1 L/kg mc. dla d-metylofenidatu oraz 1,8±0,9 L/kg mc. dla l-metylofenidatu, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Istotną z klinicznego punktu widzenia cechą metylofenidatu jest jego zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co umożliwia osiągnięcie stężeń terapeutycznych w ośrodkowym układzie nerwowym.⁷

Metabolizm

Metylofenidat podlega intensywnej i szybkiej biotransformacji za pośrednictwem karboksyloesterazy CES1A1. Głównym metabolitem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (kwas rytalinowy), którego maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 2 godzinach od podania i jest 30-50 razy wyższe niż stężenie niezmienionej substancji macierzystej.⁸

Okres półtrwania kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego jest około dwukrotnie dłuższy niż metylofenidatu. Średni klirens ogólnoustrojowy tego metabolitu wynosi 0,17 L/h/kg mc. Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów z niewydolnością nerek istnieje ryzyko kumulacji dawki. Farmakologiczne znaczenie kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego jest znikome lub nie występuje, co oznacza, że odgrywa on podrzędną rolę w działaniu terapeutycznym leku.⁹

W procesie metabolizmu metylofenidatu powstają również niewielkie ilości hydroksylowanych metabolitów, takich jak hydroksymetylofenidat i kwas hydroksylowy, jednak ich stężenia są niskie. Za efekt terapeutyczny odpowiada głównie związek macierzysty.¹⁰

Eliminacja

Metylofenidat jest szybko eliminowany z organizmu. Średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 2 godzin. Średni klirens wynosi 0,40±0,12 L/h/kg mc. dla d-metylofenidatu oraz 0,73±0,28 L/h/kg mc. dla l-metylofenidatu, co wskazuje na stereoselektywną eliminację enancjomerów.¹¹

Po podaniu doustnym, w ciągu 48-96 godzin, 78-97% dawki wydalane jest z moczem, a 1-3% z kałem w postaci metabolitów. W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (poniżej 1%) niezmienionego metylofenidatu. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), stanowiący 60-86% wydalonej dawki, niezależnie od pH moczu.<sup data-drug="Symkinet MR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu doustnym około 78-97% dawki jest wydalane z moczem, 1 do 3% dawki z kałem w postaci metabolitów w ciągu 48 do 96 godzin. W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (12

Populacje specjalne

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu pomiędzy dziećmi z zespołem hiperkinetycznym/ADHD a zdrowymi osobami dorosłymi, co sugeruje podobne właściwości farmakokinetyczne w tych populacjach.¹³

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dostępne dane wskazują, że prawidłowa funkcja nerek ma niewielki wpływ na wydalanie niezmienionej postaci metylofenidatu. Jednakże, wydalanie nerkowe głównego metabolitu – kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA) – może być ograniczone u pacjentów z niewydolnością nerek, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie chorych.¹⁴

Skład produktu leczniczego Symkinet MR

Produkt Symkinet MR dostępny jest w formie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, w czterech mocach: 10 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg.¹⁵

Każda kapsułka zawiera określoną ilość sacharozy, która jest substancją pomocniczą o znanym działaniu. Zawartość sacharozy rośnie proporcjonalnie do mocy kapsułki.¹⁶

Cechy wizualne kapsułek

Poszczególne moce preparatu Symkinet MR różnią się wyglądem, co ułatwia ich identyfikację:¹⁷

• Symkinet MR 10 mg: Twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „2″, składające się z nieprzezroczystego, ciemnożółtego wieczka oraz nieprzezroczystego, białego korpusu. Na wieczku znajduje się czerwony nadruk „RUB”, a na korpusie czerwony nadruk „M10″. Kapsułki zawierają białe i białawe peletki. Długość kapsułki wynosi 18 mm.¹⁸
• Symkinet MR 20 mg: Twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „2″, nieprzezroczyste, całkowicie białe. Na wieczku znajduje się czerwony nadruk „RUB”, a na korpusie czerwony nadruk „M20″. Kapsułki zawierają białe i białawe peletki. Długość kapsułki wynosi 18 mm.¹⁹
• Symkinet MR 30 mg: Twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „2″, nieprzezroczyste, w kolorze kości słoniowej. Na wieczku znajduje się czerwony nadruk „RUB”, a na korpusie czerwony nadruk „M30″. Kapsułki zawierają białe i białawe peletki. Długość kapsułki wynosi 18 mm.²⁰
• Symkinet MR 40 mg: Twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „1″ (większe niż pozostałe moce), nieprzezroczyste, ciemnożółte. Na wieczku znajduje się czerwony nadruk „RUB”, a na korpusie czerwony nadruk „M40″. Kapsułki zawierają białe i białawe peletki. Długość kapsułki wynosi 20 mm.²¹