Właściwości farmakodynamiczne

Metylofenidat, będący substancją czynną produktu leczniczego Symkinet MR, należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Wykazuje on łagodne działanie pobudzające na ośrodkowy układ nerwowy, z bardziej zauważalnym wpływem na funkcje psychiczne niż na aktywność motoryczną.¹

Struktura chemiczna i właściwości stereochemiczne

Pod względem chemicznym metylofenidat jest estrem alkalicznym kwasu fenylooctowego. Jego struktura zawiera szkielet fenyloetyloaminy, odpowiedzialny za działanie zbliżone do amfetaminy. Cząsteczka metylofenidatu posiada dwa centra chiralne, co skutkuje istnieniem czterech stereoizomerów. Farmakodynamicznie aktywną konfiguracją jest izomer treo, przy czym D-izomer wykazuje silniejszą aktywność farmakologiczną niż L-izomer.²

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania metylofenidatu u ludzi nie został w pełni poznany. Uważa się jednak, że jego działanie pobudzające wynika przede wszystkim z hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy w ciele prążkowanym, bez indukowania jej uwalniania. Mechanizm odpowiedzialny za efekty psychiczne i behawioralne leku nie został jednoznacznie ustalony.³

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że metylofenidat wywiera pośrednie działanie sympatykomimetyczne poprzez uwalnianie noradrenaliny z wewnątrzneuronalnych magazynów neuronów adrenergicznych oraz hamowanie jej wychwytu zwrotnego. Dodatkowo, w sposób zależny od dawki (wraz ze wzrostem stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym), substancja ta uwalnia również dopaminę i hamuje jej zwrotny wychwyt.⁴

Istotną różnicą w porównaniu do amfetaminy jest fakt, że u zwierząt, którym wcześniej podawano rezerpinę, metylofenidat nie wywołuje uwalniania katecholamin. Oznacza to, że rezerpina hamuje stereotypie behawioralne indukowane przez metylofenidat.⁵

Efekty kliniczne

Pośrednie działanie sympatykomimetyczne metylofenidatu u ludzi może prowadzić do szeregu efektów fizjologicznych, takich jak wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie akcji serca oraz zmniejszenie napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Efekty te zazwyczaj nie są bardzo wyraźne w dawkach terapeutycznych.⁶

Działanie pobudzające na ośrodkowy układ nerwowy przejawia się w szeregu efektów, takich jak:⁷

• Poprawa koncentracji
• Zwiększenie wydajności i zdolności podejmowania decyzji
• Wzrost aktywności psychofizycznej
• Tłumienie uczucia zmęczenia i wyczerpania fizycznego

Metylofenidat może również hamować apetyt, a w wysokich dawkach może powodować wzrost temperatury ciała. Wysokie dawki lub długotrwałe stosowanie mogą wywoływać stereotypie behawioralne.⁸

Należy podkreślić, że niewłaściwe stosowanie metylofenidatu może prowadzić do błędnej oceny własnej wydolności fizycznej, a w skrajnych przypadkach, przy przedawkowaniu, nawet do załamania funkcji fizjologicznych i śmierci.⁹

Skuteczność kliniczna w ADHD u pacjentów dorosłych

Ocena skuteczności metylofenidatu w leczeniu ADHD u dorosłych została przeprowadzona w kompleksowym badaniu klinicznym składającym się z trzech okresów:¹⁰

• Okres 1: 9 tygodni leczenia krótkoterminowego
• Okres 2: 5 tygodni otwartego leczenia metylofenidatem bez kontroli placebo
• Okres 3: randomizowana faza odstawienia

Po zakończeniu badania głównego przeprowadzono dodatkowo 26-tygodniowe otwarte badanie rozszerzające.¹¹

Badanie główne miało charakter randomizowany, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo, wieloośrodkowy. Uczestniczyło w nim 725 dorosłych pacjentów (395 mężczyzn i 330 kobiet) z ADHD zdiagnozowanym zgodnie z kryteriami DSM-IV. Wiek pacjentów wynosił od 18 do 60 lat.¹²

Główne cele badania obejmowały:¹³

1. Potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa metylofenidatu u dorosłych w 9-tygodniowym, randomizowanym okresie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (Okres 1), który składał się z:
   • 3-tygodniowego etapu zwiększania dawki
   • 6-tygodniowego etapu dawki ustalonej (40, 60, 80 mg/dzień lub placebo)
2. Dostosowanie optymalnej dawki metylofenidatu (40, 60 lub 80 mg/dobę) przez okres ponad 5 tygodni (Okres 2)
3. Ocenę podtrzymania efektu metylofenidatu u dorosłych z ADHD w 6-miesięcznym, randomizowanym badaniu odstawienia z podwójnie ślepą próbą (Okres 3)

Metody oceny skuteczności

Do oceny skuteczności metylofenidatu w kontrolowaniu objawów ADHD wykorzystano kryteria DSM-IV ADHD RS (Rating Scale). Dodatkowo, poprawę funkcjonalną pacjentów mierzono za pomocą skali niepełnosprawności Sheehana (SDS – Sheehan Disability Score), analizując zmianę całkowitych wyników od wartości początkowej do końca pierwszego okresu badania.¹⁴

Wyniki oceny skuteczności

Wyniki badania wykazały, że wszystkie poziomy dawek metylofenidatu zapewniały znacząco większą kontrolę objawów ADHD (p<0,0001 dla wszystkich poziomów dawek) w porównaniu z placebo. Miarą skuteczności było zmniejszenie całkowitego wyniku DSM-IV ADHD RS.¹⁵

Ponadto, wszystkie badane dawki metylofenidatu wykazały istotną statystycznie poprawę funkcjonalną w porównaniu z placebo, mierzoną jako poprawa całkowitego wyniku w skali niepełnosprawności Sheehana (SDS):¹⁶

• dla dawki 40 mg: p=0,0003
• dla dawki 60 mg: p=0,0176
• dla dawki 80 mg: p<0,0001