Właściwości farmakodynamiczne
Sortis 40 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC C10AA05). Substancja ta działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na blokowaniu syntezy cholesterolu w wątrobie. W prawidłowych warunkach fizjologicznych triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, a następnie transportowane przez osocze do tkanek obwodowych. Z cząsteczek VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ten mechanizm powoduje zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL.³

Działanie atorwastatyny charakteryzuje się nie tylko zmniejszeniem wytwarzania LDL, ale także redukcją ilości cząsteczek LDL. Lek prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie wywołując korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Zależność efektu od dawki

Badania kliniczne nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna w sposób istotny wpływa na profil lipidowy, powodując:

• zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• redukcję LDL-C o 41-61%
• obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te zostały potwierdzone zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i u osób z innymi postaciami hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁵

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Efektywność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów. Spośród nich zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. W badaniu atorwastatynę podawano w dawkach dochodzących do 80 mg na dobę.⁷

Miażdżyca

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano w badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano efekty intensywnego leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. Badanie IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i 2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Istotne jest podkreślenie, że w tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.¹⁰

Wpływ na parametry lipidowe w badaniu REVERSAL

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl). W grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C obniżyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości średniej 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).<sup data-drug="Sortis 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p11

Atorwastatyna powodowała również znamienne zmniejszenie:

• średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)

Dodatkowo, stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).<sup data-drug="Sortis 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p12

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Sortis 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p13

Ponieważ opisane wyniki uzyskano przy zastosowaniu dawki 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie zostało w pełni ustalone, gdyż w badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe.¹⁴

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniono w badaniu MIRACL, w którym analizowano efekty stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹⁵

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Wykazano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).¹⁶

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁷