Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sobycombi

Produkt leczniczy Sobycombi zawiera dwie substancje czynne: bisoprololu fumaran oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu). Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu tych substancji są dobrze udokumentowane i zostaną szczegółowo omówione poniżej, z uwzględnieniem potencjalnego wpływu na różne układy i narządy człowieka.¹

Bisoprolol – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Przeprowadzono szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Badania przedkliniczne wykazały, że bisoprolol, podobnie jak inne beta-adrenolityki, podawany w dużych dawkach wykazywał działania toksyczne względem:

• Organizmów matek – obserwowano zmniejszone przyjmowanie pokarmu oraz ograniczony przyrost masy ciała
• Zarodków i płodów – zwiększone ryzyko resorpcji, zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa oraz opóźnienie rozwoju fizycznego

Warto podkreślić, że pomimo wymienionych powyżej działań niepożądanych, nie stwierdzono działania teratogennego bisoprololu, co sugeruje brak ryzyka powstawania wad wrodzonych u płodów.³

Amlodypina – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) wykazały istotne zaburzenia w procesie rozrodczym przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Obserwowano:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te wystąpiły po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁴

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań dotyczących wpływu amlodypiny na płodność u szczurów:

1. W pierwszym badaniu nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę na płodność u szczurów (samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem). Dawka ta jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.
2. W drugim badaniu, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i fizjologiczne, w tym:
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na funkcje rozrodcze u samców, jednak przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, które otrzymywały substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny.⁶

Należy zaznaczyć, że największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę):

• U myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie stanowiła ona maksymalnej tolerowanej dawki dla szczurów.⁷

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań uszkadzających materiał genetyczny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁸

Wszystkie powyższe przeliczenia dawek dokonano w oparciu o standardową masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.⁹