Właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Szczegółowa charakterystyka tych procesów umożliwia lepsze zrozumienie działania leku i jego optymalnego dawkowania w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis parametrów farmakokinetycznych sitagliptyny, z uwzględnieniem różnic występujących w specyficznych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie sitagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sitagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiąga w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Średnie osoczowe pole pod krzywą stężenia od czasu (AUC) wynosi 8,52 μM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sitagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji czynnej.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu posiłków na farmakokinetykę sitagliptyny. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co oznacza, że Sitagliptin Teva może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę terapii.³

W zakresie proporcjonalności dawki, AUC sitagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki leku, natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności. Wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, podczas gdy wzrost C24h jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja sitagliptyny w organizmie

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek poza przestrzenią naczyniową. Wiązanie z białkami osocza sitagliptyny ma charakter odwracalny i jest stosunkowo niskie, wynoszące zaledwie 38%. Ta niska wartość wiązania z białkami zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm sitagliptyny

Metabolizm sitagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku z organizmu. Większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na ograniczony metabolizm wątrobowy.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie sitagliptyny ([14C]sitagliptyna) wykazano, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, wszystkie w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Istotne z punktu widzenia interakcji lekowych jest to, że sitagliptyna nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie enzymatycznym.⁹

Eliminacja sitagliptyny

Eliminacja sitagliptyny następuje przede wszystkim przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sitagliptyny ([14C]sitagliptyny) osobom zdrowym, całość podanej dawki radioaktywnej była eliminowana z organizmu w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sitagliptyny wynosi około 350 ml/min, co przewyższa fizjologiczny wskaźnik filtracji kłębuszkowej i wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako istotny mechanizm eliminacji.¹¹

Mechanizmy transportu nerkowego

Sitagliptyna jest substratem dla kilku systemów transportowych w nerkach, co ma kluczowe znaczenie dla jej eliminacji:

• Transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – sitagliptyna jest substratem dla tego transportera, który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż kliniczne znaczenie hOAT-3 w tym procesie nie zostało w pełni określone.¹²
• Glikoproteina p – sitagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Interesujące jest, że cyklosporyna, która jest znanym inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny.¹³
• Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁴

W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniu klinicznym wykazano, że sitagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że jest ona słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Farmakokinetyka sitagliptyny w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że sitagliptyna jest głównie eliminowana przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na jej farmakokinetykę. W badaniu niezaślepionym z użyciem dawki jednorazowej oceniano farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁶

Zaobserwowano następujące zmiany w AUC sitagliptyny w osoczu w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

Warto odnotować, że sitagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

Na podstawie tych danych u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających dializoterapii zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny. Celem dostosowania dawki jest uzyskanie w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sitagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>19}

Biorąc pod uwagę fakt, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ten wzrost nie jest jednak uznawany za istotny klinicznie i nie wymaga dostosowywania dawki ze względu na wiek.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sitagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie.²²

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 23

Inne czynniki populacyjne

Na podstawie kompleksowej analizy danych dotyczących farmakokinetyki, nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Wyniki analiz farmakokinetycznych wykazały, że te cechy populacyjne nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.²⁴