Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na różne układy narządów oraz jego profilu toksykologicznego. Dane te zostały zebrane z licznych badań prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z uwzględnieniem oceny toksyczności narządowej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych toksyczne działanie na nerki i wątrobę zaobserwowano u gryzoni, jednak dopiero przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty te występowały przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji człowieka. Co istotne, przy poziomie ekspozycji 19-krotnie wyższym niż dawka terapeutyczna dla człowieka nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów narządowych.²

U szczurów poddanych działaniu sitagliptyny odnotowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję obserwowaną w warunkach klinicznych. Należy podkreślić, że w dłuższym, 14-tygodniowym badaniu, nie zaobserwowano żadnego wpływu na uzębienie zwierząt przy ekspozycji 58-krotnie przewyższającej dawki terapeutyczne. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne przy ekspozycji około 23-krotnie przewyższającej dawki kliniczne. Do objawów tych należały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności motorycznej
• Zgarbiona postawa

Symptomy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histopatologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu nieznacznym do niewielkiego przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu dawek klinicznych nie obserwowano żadnych z powyższych efektów.⁴

Ocena potencjału genotoksycznego i karcynogennego

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sitagliptyny, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa farmakologicznego.⁵

Ocena potencjału karcynogennego obejmowała badania na dwóch gatunkach gryzoni. U myszy sitagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak dopiero przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia obserwowany u człowieka w warunkach terapeutycznych.⁶

Istotne jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym sitagliptyny a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była zatem prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla pacjentów.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość dostarczyły kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa sitagliptyny w kontekście płodności i rozwoju płodowego.

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów, którym podawano sitagliptynę przed kryciem oraz w trakcie krycia.⁸

W badaniach oceniających rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów sitagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁹

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (obejmujące brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekty te obserwowano przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁰

U królików odnotowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotność dawki terapeutycznej dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Istotną obserwacją z perspektywy potencjalnego stosowania leku przez kobiety karmiące piersią jest fakt, że sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosił 4:1.¹²

Interpretacja danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Dane przedkliniczne dotyczące sitagliptyny wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa leku, z szerokim marginesem bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Wszystkie zaobserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane w praktyce klinicznej. Najważniejsze obserwacje w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego obejmują:

• Brak toksyczności narządowej przy 19-krotnym przekroczeniu dawek klinicznych
• Brak potencjału genotoksycznego
• Brak działania karcynogennego przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji
• Brak istotnego wpływu na parametry rozrodczości i rozwoju przy dawkach terapeutycznych

Opisane efekty toksyczne obserwowane przy bardzo wysokich ekspozycjach nie są uznawane za istotne klinicznie ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa sitagliptyny w dawkach terapeutycznych.¹³