Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Niniejszy rozdział przedstawia szczegółową analizę przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma. Prezentowane informacje obejmują badania toksykologiczne, reprodukcyjne oraz kancerogenne substancji czynnych wchodzących w skład leku.¹

Badania toksykologiczne leku skojarzonego

Chociaż nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem samego produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma, dokonano 16-tygodniowej oceny toksykologicznej na psach, którym podawano albo samą metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej.²

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) w przypadku stosowania terapii skojarzonej ustalono przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia u ludzi.³

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

Badania toksykologiczne sytagliptyny wykazały określone działania narządowe przy zwiększonym narażeniu w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi:

• Toksyczność wątrobowa i nerkowa – obserwowana u gryzoni przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy 19-krotnym narażeniu nie obserwowano wpływu na te narządy.⁴
• Wpływ na uzębienie – u szczurów odnotowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne. W badaniu 14-tygodniowym u szczurów nie stwierdzono wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym.⁵
• Neurotoksyczność i miotoksyczność – u psów przy narażeniu około 23-krotnie przewyższającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy neurotoksyczności (oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa). Dodatkowo stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia.⁶

Istotne jest, że przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry.⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny.⁸ W badaniach kancerogenności nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy.⁹

U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.¹⁰

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.¹¹

Wpływ sytagliptyny na reprodukcję

Badania wpływu sytagliptyny na reprodukcję obejmowały ocenę płodności, rozwój pre- i postnatalny oraz toksyczność rozwojową:

• Wpływ na płodność – nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed i podczas parzenia się.¹²
• Rozwój pre-/postnatalny – w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹³
• Toksyczność rozwojowa – u płodów szczurów wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁴
• Toksyczność u matki – u królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁵

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla reprodukcji u ludzi.¹⁶

Badania na szczurach wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic, o czym świadczy wskaźnik mleko/osocze wynoszący 4:1.¹⁷

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸

Porównanie marginesów bezpieczeństwa dla poszczególnych efektów toksycznych