Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma

Produkt Sitagliptin + Metformin hydrochloride +pharma, dostępny w tabletkach powlekanych o dawkach 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg, został przebadany pod kątem biorównoważności. Badania z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie tego produktu w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny fosforanu i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie w osoczu osiąga wartości maksymalne (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin. Średnie osoczowe AUC wynosi 8,52 µM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego. Osoczowe AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki, jednak w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano takiej zależności (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niewielki stopień wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami.³

Metabolizm

Sytagliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki leku wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie sytagliptyny [¹⁴C], około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, ale występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie wpływają na działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Wykazano również, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym radioaktywnie znakowanej sytagliptyny [¹⁴C] osobom zdrowym, całkowita eliminacja podanej dawki następuje w ciągu tygodnia, przy czym około 87% dawki wydala się z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min. Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej nerkowej eliminacji, chociaż kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak badania z cyklosporyną (inhibitorem glikoproteiny p) wykazały, że nie zmniejsza ona klirensu nerkowego sytagliptyny.

Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wskazują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, gdyż ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu.⁵

Charakterystyka w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny został dokładnie zbadany. W badaniu z użyciem dawki jednorazowej u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) – AUC sytagliptyny było zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) – AUC sytagliptyny było zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny było zwiększone około 4-krotnie

Warto odnotować, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.⁷

Dla pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 ml/min), zwiększenie AUC nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawkowania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹¹

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹²

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u zdrowych osób wynosi około 50-60%. Po podaniu doustnym, niewchłonięta część dawki, stanowiąca 20-30% dawki podanej, jest odzyskiwana z kału. Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niekompletnością. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy.

Przy stosowaniu zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹³

Przyjmowanie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy. Pokarm zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano:

• Niższe o 40% szczytowe stężenia w osoczu
• Zmniejszenie wartości AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje nieustalone.¹⁴

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość pozornej dystrybucji (Vd) metforminy wynosi od 63 do 276 litrów.¹⁵

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.¹⁶

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno w drodze przesączania kłębkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.¹⁷