Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Simvastatin Bluefish, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega przemianom metabolicznym warunkującym jego działanie terapeutyczne. W organizmie zachodzi hydroliza do aktywnej formy – odpowiedniego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.¹

Należy zaznaczyć, że właściwości farmakokinetyczne symwastatyny zostały szczegółowo zbadane u dorosłych pacjentów, natomiast brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży.²

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Lek ulega znacznemu wychwytowi w wątrobie w czasie pierwszego przejścia, co zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku.³

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu (aktywnej formy) do krążenia ogólnego jest niewielkie i wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu osiągane jest po około 1-2 godzinach od momentu podania leku. Co istotne, przyjmowanie symwastatyny wraz z posiłkiem nie wpływa na jej wchłanianie.⁴

Badania farmakokinetyczne dotyczące zarówno jednorazowego, jak i wielokrotnego podawania symwastatyny wykazały, że lek nie ulega kumulacji w organizmie przy wielokrotnym podaniu.⁵

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity charakteryzują się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

W kontekście transportu komórkowego, symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty za pośrednictwem nośnika OATP1B1. Ponadto lek jest substratem transportera pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi).⁷

Metabolizm

Symwastatyna stanowi substrat dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁸ Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas (postać aktywna) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁹

Wydalanie

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki zostaje wydalone z moczem, natomiast 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada zarówno ilości wchłoniętych metabolitów wydalonych z żółcią, jak i frakcji leku, która nie uległa wchłonięciu.¹⁰

W przypadku dożylnego podania metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka część dawki podanej drogą dożylną (średnio 0,3%) jest wydalana w moczu w postaci inhibitorów.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Istotny klinicznie jest polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego nośnik OATP1B1. U osób z wariantem genetycznym c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność nośnika OATP1B1, co wpływa na ekspozycję na kwas symwastatyny – główny aktywny metabolit leku. W porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT), średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny jest zwiększona o:^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT).”>12}

• 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C
• 221% u homozygotycznych nosicieli (CC) allelu C

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z opisanym polimorfizmem SLCO1B1 istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (rozpad mięśni prążkowanych).¹³