Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Symwastatyna (Simvastatin Bluefish) to inhibitor reduktazy HMG-CoA stosowany w leczeniu hipercholesterolemii. Podczas leczenia tym produktem należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia to poważne powikłanie leczenia symwastatyną, objawiające się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, któremu towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej powyżej 10-krotności górnej granicy normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów związanych z tym powikłaniem.²

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zależy od dawki symwastatyny. Według danych z badań klinicznych, częstość występowania miopatii wynosi około:³

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wynosiła około 1%, w porównaniu do 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w trakcie pierwszego roku leczenia.⁴

Szczególne zalecenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności. Dlatego produkt Simvastatin Bluefish w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie:⁵

• u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią
• z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• gdy cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek
• gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających jednoczesnego stosowania leku wchodzącego w interakcje, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji.⁶

Czynniki ryzyka miopatii

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy wysokiego ryzyka choroby sercowo-naczyniowej częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła około 0,24%, a u pacjentów innych narodowości około 0,05%. Z tego powodu u pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie najmniejszej koniecznej dawki symwastatyny.⁷

Genetyczne predyspozycje do miopatii

Na ryzyko miopatii wpływa zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP), która może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami określonych wariantów genetycznych.¹⁰

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące spowodować zwiększenie jej aktywności, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5 razy powyżej normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹¹

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić im szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹³

• Podeszły wiek (powyżej 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach mięśniowych
• Wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i monitorować stan pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (ponad 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁴

Zalecenia podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym.¹⁵

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.¹⁶

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁷

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.¹⁸

U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg, obserwowano większą częstość występowania miopatii. Zaleca się okresowe badanie aktywności CK, co może pomóc w rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii, chociaż nie ma pewności, czy takie kontrole zapobiegną wystąpieniu miopatii.¹⁹

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²⁰

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:²¹

1. Silne inhibitory CYP3A4:
   • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
   • Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
   • Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
   • Leki przeciwwirusowe: boceprewir, telaprewir
   • Nefazodon
   • Produkty zawierające kobicystat
2. Inne leki zwiększające ryzyko:
   • Gemfibrozyl
   • Cyklosporyna
   • Danazol

Stosowanie powyższych leków z symwastatyną jest przeciwwskazane.²²

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną następujących leków:²³

• Amiodaron
• Amlodypina
• Werapamil
• Diltiazem

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może się również zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami.²⁴

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może zwiększyć się przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z lomitapidem.²⁵

Szczegółowe przeciwwskazania dotyczące interakcji lekowych

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami:²⁶

• Inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
• Boceprewir, telaprewir
• Erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Nefazodon
• Produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny i rozważyć podanie innej statyny.²⁷

Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.²⁸

Ograniczenia dawkowania ze względu na interakcje

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, u pacjentów przyjmujących fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię.²⁹

W przypadku jednoczesnego stosowania następujących leków, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać określonych limitów:³⁰

• Amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem: maksymalnie 20 mg symwastatyny na dobę
• Lomitapid (u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną): maksymalnie 40 mg symwastatyny na dobę

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.³¹

Interakcja z kwasem fusydowym

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.³²

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjent powinien natychmiast zgłosić się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.³³

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.³⁴

Interakcja z niacyną (kwasem nikotynowym)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę).³⁵

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po dodaniu niacyny do leczenia symwastatyną. Z tego względu lekarze rozważający terapię skojarzoną powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz ściśle monitorować pacjentów.³⁶

Jednoczesne podawanie symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) nie jest zalecane u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.³⁷

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo braku badań, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.³⁸

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku pacjentów przyjmujących symwastatynę doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu symwastatyny aktywność enzymów wątrobowych zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.³⁹

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów:⁴⁰

• Przed rozpoczęciem stosowania leku
• Następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg – dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawki na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz. U takich pacjentów badania należy powtarzać częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz wzrasta, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.⁴¹

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego zwiększenie aktywności AlAT wraz ze zwiększeniem aktywności CK może wskazywać na miopatię.⁴²

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby z i bez skutku śmiertelnego u pacjentów przyjmujących statyny. Jeżeli podczas leczenia Simvastatin Bluefish wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia.⁴³

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.⁴⁴

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Niektóre dane wskazują, że statyny, jako grupa leków, mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy mogą prowadzić do hiperglikemii wymagającej odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyści ze zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego przeważają jednak nad ryzykiem rozwoju cukrzycy, dlatego nie powinno to być powodem przerwania leczenia statyną.⁴⁵

U pacjentów z czynnikami ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować stan kliniczny i parametry biochemiczne zgodnie z wytycznymi krajowymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego podawania. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.⁴⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny badano u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Profil działań niepożądanych u tych pacjentów był podobny do obserwowanego w grupie przyjmującej placebo. Nie badano dawek większych niż 40 mg w tej grupie wiekowej.⁴⁸

W badaniach klinicznych nie wykazano wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Młodzież płci żeńskiej powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia symwastatyną.⁴⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo podawania symwastatyny pacjentom poniżej 18. roku życia przez okres dłuższy niż 48 tygodni nie zostały zbadane, a wpływ leku na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy nie jest znany. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów młodszych niż 10 lat, pacjentów przed pokwitaniem oraz dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.^{Substancje pomocnicze – laktoza}

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵¹