Właściwości farmakodynamiczne
Simvastatin Bluefish 10 mg

Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01). Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma bezpośredni wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszania stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) może zachodzić dwutorowo: poprzez obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz poprzez indukcję receptora LDL. Rezultatem jest zarówno zmniejszenie wytwarzania, jak i zwiększenie katabolizmu LDL-C. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu zarówno w przypadkach jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia we krwi. Należy podkreślić, że LDL powstaje z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.²

Działanie symwastatyny manifestuje się również poprzez znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W wyniku tych zmian dochodzi do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C, co stanowi istotny parametr oceny ryzyka sercowo-naczyniowego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z chorobą wieńcową lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia

W badaniu HPS (Heart Protection Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. W tym badaniu 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo, przez okres średnio 5 lat. Warto podkreślić różnorodność populacji badanej pod względem wyjściowego stężenia LDL-C: u 33% pacjentów (6 793) było ono poniżej 116 mg/dl, u 25% (5 063) między 116 a 135 mg/dl, a u 42% (8 680) powyżej 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że symwastatyna w porównaniu z placebo znacząco zmniejszała:

• Ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% bezwzględnie (12,9% vs 14,7%; p = 0,0003)
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%)
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Ryzyko rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru z powodu niedokrwienia o 30% (p < 0,0001)

<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 5

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych o 21% (p = 0,0293), obejmujących konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg. Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, w tym u osób bez choroby wieńcowej, ale z schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, u kobiet i mężczyzn w różnym wieku, z nadciśnieniem lub bez niego, a także u pacjentów z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.⁶

Kolejnym ważnym badaniem było 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), które oceniało wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem całkowitego cholesterolu w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres średnio 5,4 lat.⁷

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Istotnie zmniejszyła (o 28%) ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych

Nie stwierdzono przy tym istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.⁸

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność dwóch dawek symwastatyny – 80 mg vs 20 mg – u 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca, których obserwowano średnio przez 6,7 lat. Oceniano wpływ na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca nie powodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu zakończony śmiercią i nie powodujący śmierci, procedury rewaskularyzacji naczyń obwodowych).⁹

Między grupami nie stwierdzono istotnej różnicy dotyczącej częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych: symwastatyna w dawce 20 mg (25,7%) vs symwastatyna w dawce 80 mg (24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Obserwowana bezwzględna różnica dotycząca stężenia cholesterolu-LDL między grupami wynosiła 0,35±0,01 mmol/l. Bezpieczeństwo stosowania w obu grupach było podobne, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do 0,02% w grupie 20 mg. Około połowy przypadków miopatii wystąpiło w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania miopatii w kolejnych latach leczenia wynosiła około 0,1%.¹⁰

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%. U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13% i 16% (placebo: 3%).¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby uczestniczyło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera i 76 dziewcząt przynajmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie podstawowe). Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie cholesterolu-LDL pomiędzy 160 a 400 mg/dl oraz stężenie cholesterolu-LDL > 189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawki symwastatyny (podawane raz na dobę wieczorem) wynosiły 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a na koniec 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawka symwastatyny (raz na dobę, wieczorem) przez pierwsze 8 tygodni wynosiła 10 mg, przez kolejne 8 tygodni 20 mg, a następnie 40 mg. Podczas trwającej 24 tygodnie przedłużonej fazy badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>12}

Symwastatyna powodowała znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu-LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B. Wyniki uzyskane po wydłużeniu badania do 48 tygodni były podobne do wyników uzyskanych w badaniu podstawowym. Podczas 24-tygodniowej fazy badania średnie osiągnięte stężenie cholesterolu-LDL w grupie symwastatyny podawanej w dawce 40 mg wynosiło 124,9 mg/dl (zakres od 64 mg/dl do 289 mg/dl) w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres od 127,8 mg/dl do 334 mg/dl) w grupie placebo.¹³

Po 24 tygodniach leczenia (dawki zwiększane od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych), symwastatyna powodowała następujące zmiany parametrów lipidowych:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: zwiększenie o 1,1% od wartości wyjściowej)
• Zmniejszenie stężenia ApoB o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

¹⁴

Należy podkreślić, że wpływ symwastatyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie jest znany. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek większych niż 40 mg nie były badane w tej populacji. Ponadto, nie ustalono długoterminowych korzyści ze stosowania symwastatyny w wieku dziecięcym na umieralność i chorobowość w wieku dorosłym.¹⁵