Właściwości farmakodynamiczne leku Simdax

Lewozymendan, substancja czynna produktu leczniczego Simdax (2,5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy, kod ATC: C01CX08. Lewozymendan wykazuje złożony mechanizm działania o charakterze inotropowym dodatnim oraz naczyniorozszerzającym, co czyni go cennym lekiem w terapii ostrej niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Lewozymendan działa poprzez dwa główne mechanizmy. Pierwszym jest zwiększanie wrażliwości białek kurczliwych na wapń przez wiązanie się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Dzięki temu mechanizmowi lewozymendan zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, jednocześnie nie upośledzając relaksacji komór serca, co jest kluczowe dla prawidłowej czynności rozkurczowej. Drugim mechanizmem jest otwieranie ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do rozszerzenia tętniczych naczyń oporowych (w tym naczyń wieńcowych) oraz żylnych naczyń objętościowych.²

Badania in vitro wykazały, że lewozymendan działa również jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy, jednak znaczenie kliniczne tego działania w stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne. U pacjentów z niewydolnością serca, połączenie dodatniego działania inotropowego i rozszerzającego naczynia krwionośne skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, co poprawia hemodynamikę bez negatywnego wpływu na rozkurczanie się serca.³

Istotną właściwością lewozymendanu jest jego zdolność do pobudzania ogłuszonego mięśnia sercowego u pacjentów po zabiegach przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej (PTCA) lub po leczeniu trombolitycznym, co ma szczególne znaczenie w terapii pacjentów z ostrymi incydentami wieńcowymi.⁴

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i na pacjentach ze stabilną oraz niestabilną niewydolnością serca, wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu. W badaniach tych lek podawano dożylnie w dawce nasycającej (3-24 mikrogramów/kg) oraz w infuzji ciągłej (0,05-0,2 mikrograma/kg/min).⁵

W porównaniu do placebo, lewozymendan wywołuje następujące korzystne efekty hemodynamiczne:

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zwiększenie objętości wyrzutowej
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej
• Zwiększenie częstości czynności serca
• Obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych
• Obniżenie ciśnienia w prawym przedsionku
• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego

Efekty te są widoczne zarówno w krótkotrwałej, jak i długotrwałej terapii.⁶

Infuzja lewozymendanu zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych oraz poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co istotne, korzyści te osiąga się bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest przewagą w porównaniu do innych leków inotropowych.⁷

Leczenie z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu prowadzi również do znacznego obniżenia stężenia krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Przy zalecanych szybkościach infuzji lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia katecholamin w osoczu, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania i obciążenia serca.⁸

Badania kliniczne w ostrej niewydolności serca

Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu w terapii ostrej niewydolności serca (ADHF – Acute Decompensated Heart Failure) oceniano w kilku randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 2800 pacjentów.⁹ Najważniejsze z tych badań to program REVIVE, badanie SURVIVE, LIDO oraz RUSSLAN.

Program REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych:

REVIVE I – badanie pilotażowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, przeprowadzone na 100 pacjentach z ADHF, którym podawano 24-godzinną infuzję lewozymendanu. Badanie wykazało korzystną odpowiedź na leczenie, ocenioną w klinicznym złożonym punkcie końcowym, w porównaniu do placebo z dodatkową standardową opieką.¹⁰

REVIVE II – badanie kluczowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, obejmujące 600 pacjentów. Pacjentom podawano dawkę nasycającą lewozymendanu 6-12 mikrogramów/kg przez 10 minut, a następnie stosowano stopniowe miareczkowanie do dawki 0,05-0,2 mikrograma/kg/min przez 24 godziny. Takie podejście zapewniło poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszność.¹¹

Program kliniczny REVIVE został zaprojektowany w celu porównania skuteczności lewozymendanu w połączeniu ze standardową opieką w porównaniu do placebo ze standardową opieką w leczeniu ADHF.¹²

Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów hospitalizowanych z ADHF, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. W badaniu dopuszczono wszystkie podstawowe metody leczenia, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu.¹³

Z badania wykluczono pacjentów z:

• ciężkim zwężeniem dróg odpływu z komór serca
• wstrząsem kardiogennym
• ciśnieniem skurczowym ≤ 90 mmHg
• częstością akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymującą się przez przynajmniej 5 minut)
• koniecznością mechanicznej wentylacji pacjenta

¹⁴

Wyniki badania REVIVE II wykazały, że u większego odsetka pacjentów otrzymujących lewozymendan uzyskano poprawę stanu klinicznego, a u mniejszego pogorszenie (p = 0,015), jak oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: po 6 godzinach, 24 godzinach i 5 dniach. Ponadto, poziom natriuretycznego peptydu typu B (BNP) został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p = 0,001).¹⁵

Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy w grupie lewozymendanu (15%) w porównaniu z grupą kontrolną (12%), ale różnica ta nie była istotna statystycznie. Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg na początku badania stanowiły czynniki zwiększające ryzyko śmierci.<sup data-drug="Simdax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 16

Badanie SURVIVE

SURVIVE było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, wieloośrodkowym badaniem w grupach równoległych, porównującym lewozymendan i dobutaminę pod względem śmiertelności w ciągu 180 dni. Badanie objęło 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne.¹⁷

Populacja pacjentów była ogólnie podobna do uczestników badania REVIVE II, jednak do badania SURVIVE włączono również pacjentów bez niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów zakwalifikowano do badania ze względu na duszność spoczynkową.¹⁸

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w przypadku śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni (hazard względny = 0,91, 95% przedział ufności [0,74; 1,13], p = 0,401). Jednakże obserwowano korzystny trend na korzyść lewozymendanu w analizie śmiertelności krótkoterminowej. W 5. dniu badania odnotowano 4% zgonów w grupie lewozymendanu w porównaniu do 6% w grupie dobutaminy. Przewaga ta utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu do 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna wśród pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi.¹⁹

W obu grupach terapeutycznych zaobserwowano większy odsetek zgonów wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi na początku badania w porównaniu do pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem tętniczym.²⁰

Badanie LIDO

Badanie LIDO wykazało, że lewozymendan powoduje zależne od dawki zwiększenie pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, a także zależny od dawki spadek ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.²¹

Badanie LIDO było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem obejmującym 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca. Kryteria włączenia obejmowały:

• frakcję wyrzutową lewej komory ≤ 0,35
• wskaźnik sercowy < 2,5 l/min/m²
• ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP) > 15 mmHg
• konieczność wsparcia inotropowego

<sup data-drug="Simdax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego”>22

Pacjenci otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg przez 10 minut, a następnie infuzja ciągła w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg/min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg/min) przez 24 godziny. Etiologia niewydolności serca była niedokrwienna u 47% pacjentów, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. 76% pacjentów zgłaszało duszność spoczynkową.²³

Z badania wykluczono pacjentów z ciśnieniem skurczowym poniżej 90 mmHg oraz częstością czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę.²⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025).²⁵

U 68% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia odnotowano u 63% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 47% pacjentów w grupie dobutaminy.²⁶

Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą, co wskazuje na potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności krótkoterminowej przy stosowaniu lewozymendanu.²⁷

Badanie RUSSLAN

RUSSLAN było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa lewozymendanu. Badanie objęło 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny wymagali wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. W badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami, co potwierdza profil bezpieczeństwa lewozymendanu w tej populacji pacjentów.²⁸

Badania kliniczne w kardiochirurgii

Przeprowadzono również badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Poniżej przedstawiono wyniki dwóch największych badań kontrolowanych placebo: LEVO-CTS i LICORN.²⁹

Badanie LEVO-CTS

LEVO-CTS było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Lewozymendan (0,2 µg/kg/min przez 60 minut, a następnie 0,1 µg/kg/min przez 23 godziny) podawano podczas indukcji znieczulenia u pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%.³⁰

Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowych punktów końcowych:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy składający się z czterech elementów (zgon do 30. dnia, leczenie nerkozastępcze do 30. dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 24,5% pacjentów otrzymujących lewozymendan oraz u 24,5% pacjentów otrzymujących placebo (skorygowany iloraz szans 1,00; 99% przedział ufności: 0,66 do 1,54).
• Pierwszorzędowy punkt końcowy składający się z dwóch elementów (zgon do 30. dnia lub zastosowanie urządzenia do mechanicznego wspomagania pracy serca do 5. dnia) wystąpił u 13,1% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 11,4% pacjentów otrzymujących placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% przedział ufności: 0,76 do 1,82).

³¹

Po 90 dniach zgon wystąpił u 4,7% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 7,1% pacjentów otrzymujących placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka 0,64; 95% przedział ufności: 0,37 do 1,13), co sugeruje potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności długoterminowej, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.³²

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością w obu grupach:

• Niedociśnienie: 36% w grupie lewozymendanu vs. 33% w grupie placebo
• Migotanie przedsionków: 38% w grupie lewozymendanu vs. 33% w grupie placebo

³³

Badanie LICORN

LICORN było zainicjowanym przez badacza, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 336 dorosłych pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 40%, u których planowano wykonanie zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez niej).³⁴

Lewozymendan podawano w infuzji w dawce 0,1 μg/kg/min, bez zastosowania dawki nasycającej, przez 24 godziny po indukcji znieczulenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła infuzja katecholamin trwająca dłużej niż 48 godzin, konieczność zastosowania mechanicznego urządzenia wspomagającego krążenie w okresie pooperacyjnym lub konieczność leczenia nerkozastępczego.³⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka -7%; 95% przedział ufności: -17% do 3%). Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka było związane głównie z mniejszą koniecznością podania infuzji katecholamin po 48 godzinach.³⁶

Śmiertelność po 180 dniach wyniosła 8% w grupie lewozymendanu i 10% w grupie placebo, co ponownie sugeruje potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności długoterminowej, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.³⁷

Działania niepożądane wystąpiły z nieco większą częstością w grupie lewozymendanu:

• Niedociśnienie: 57% w grupie lewozymendanu vs. 48% w grupie placebo
• Migotanie przedsionków: 50% w grupie lewozymendanu vs. 40% w grupie placebo

³⁸