Właściwości farmakokinetyczne
Simdax 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan, jako substancja aktywna produktu leczniczego Simdax, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnych grup pacjentów i szczególnych sytuacji klinicznych.

Dystrybucja lewozymendanu

Lewozymendan wykazuje szybką dystrybucję w organizmie po podaniu dożylnym. Stężenie terapeutyczne we krwi osiągane jest już po około 1 godzinie od rozpoczęcia infuzji dożylnej, natomiast stan stacjonarny ustala się w ciągu 5 godzin ciągłej infuzji. ¹

Objętość dystrybucji (Vss) leku wynosi około 0,3 L/kg i zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta. Ważnym aspektem dystrybucji tkankowo-narządowej jest różny stopień przenikania lewozymendanu do poszczególnych kompartmentów organizmu. Całkowite stężenia we krwi, krwinkach czerwonych i ślinie stanowią odpowiednio 60%, 10% i 20% stężenia osiąganego w osoczu. ²

Wiązanie z białkami osocza jest bardzo wysokie i wynosi 97-98%, przy czym lewozymendan wiąże się głównie z albuminami. W przypadku aktywnych metabolitów – OR-1855 i OR-1896 – wskaźniki wiązania z białkami są znacznie niższe i wynoszą odpowiednio 39% i 42%. ³

U pacjentów z niewydolnością serca farmakokinetyka lewozymendanu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min. ⁴

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, co skutkuje tym, że jedynie pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem. ⁵

Główną drogą metabolizmu jest sprzężenie z nieaktywnymi związkami:

• cykliczną cysteinyloglicyną
• N-acetylowaną cysteinyloglicyną
• koniugatami cysteiny

Inny szlak metaboliczny, stanowiący około 5% całkowitego metabolizmu lewozymendanu, obejmuje redukcję w jelicie do czynnego metabolitu – aminofenylopirydazynonu (OR-1855). Po absorpcji jelitowej OR-1855 jest dalej metabolizowany przez N-acetylo transferazę do kolejnego aktywnego metabolitu – OR-1896. ⁶

Warto zaznaczyć, że stopień acetylacji jest uwarunkowany genetycznie. U osób z fenotypem szybkiej acetylacji stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe niż u osób wolno acetylujących. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie wpływa na działanie hemodynamiczne lewozymendanu w zalecanych dawkach terapeutycznych. ⁷

Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi metabolitami wykrywanymi w krążeniu systemowym są OR-1855 i OR-1896. W organizmie osiągają one równowagę w wyniku procesów acetylacji i deacetylacji kontrolowanych przez polimorficzny enzym N-acetylotransferazę 2. ⁸

U osób z fenotypem wolnej acetylacji dominuje metabolit OR-1855, natomiast u osób szybko acetylujących – OR-1896. Ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna w obu grupach pacjentów, nie obserwuje się również różnic w działaniu hemodynamicznym. ⁹

Wydłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu, utrzymujące się do 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji, jest przypisywane właśnie obecności tych aktywnych metabolitów. ¹⁰

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że ani lewozymendan, ani jego metabolity, przy stężeniach osiąganych podczas zalecanego dawkowania, nie hamują aktywności większości izoenzymów cytochromu P450:

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2B6
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4

¹¹

Stwierdzono, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, a metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. Natomiast badania in vitro wykazały, że sam lewozymendan hamuje aktywność CYP2C8. ¹²

Badania interakcji lekowych przeprowadzone u ludzi z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9, a inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu. ¹³

Eliminacja lewozymendanu

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji około 1 godziny. Lewozymendan jest wydalany głównie w postaci metabolitów: 54% dawki wydalane jest z moczem, a 44% z kałem, prawie całkowicie w postaci nieaktywnych koniugatów. ¹⁴

Proces eliminacji jest stosunkowo szybki – ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości (<0,05% dawki) niezmienionego lewozymendanu wydalane są z moczem. <sup data-drug="Simdax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (15

Niewielkie ilości metabolitów OR-1855 i OR-1896 (około 5% dawki lewozymendanu) powstają i są eliminowane z krwiobiegu powoli. Aktywne metabolity lewozymendanu (OR-1855 i OR-1896) osiągają maksymalne stężenie w osoczu około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu. ¹⁶

Okres półtrwania tych metabolitów jest znacznie dłuższy niż leku macierzystego i wynosi około 75-80 godzin. OR-1855 i OR-1896 ulegają procesowi sprzężenia lub filtracji w nerkach i są wydalane głównie z moczem. ¹⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka lewozymendanu wykazuje charakter liniowy w zakresie zalecanych dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg/min. ¹⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Zgodnie z zaleceniami, lewozymendan nie powinien być podawany dzieciom ani młodzieży. Istnieją jednak ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat), które wskazują, że profil farmakokinetyczny w tej grupie wiekowej jest podobny do obserwowanego u dorosłych. ¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu była przedmiotem badań u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez współistniejącej niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z:

• łagodnym zaburzeniem czynności nerek
• umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
• pacjentów poddawanych hemodializie

Natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek ekspozycja może być nieco mniejsza. ²⁰

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu okazała się nieco zwiększona. Ponadto, pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) było większe nawet do 170% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. ²¹

Można przypuszczać, że wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek. ²²

Lewozymendan nie ulega eliminacji poprzez dializę. Natomiast metabolity OR-1855 i OR-1896 ulegają dializie, ale ich klirens dializacyjny jest niski (około 8-23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki. ²³

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w stopniu wiązania z białkami w porównaniu do osób zdrowych. ²⁴

Farmakokinetyka lewozymendanu i jego aktywnych metabolitów (OR-1855 i OR-1896) jest podobna u osób zdrowych i u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B według skali Child-Pugh). Jedyna różnica polega na tym, że okresy półtrwania metabolitów OR-1855 i OR-1896 były nieco wydłużone u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. ²⁵

Inne czynniki demograficzne

Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Wykazała natomiast, że objętość dystrybucji i całkowity klirens leku zależą od masy ciała pacjenta. ²⁶