Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także charakterystykę zachowania leku w organizmie w różnych populacjach pacjentów.

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie maksymalne leku w osoczu (Cmax) wynoszące 950 nM osiągane jest w ciągu 1 do 4 godzin (mediana Tmax). Średnie pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) wynosi 8,52 μM•hr. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na wchłanianie leku, co umożliwia jego podawanie niezależnie od posiłków.¹

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny wykazują zależność od dawki, przy czym pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Natomiast dla stężenia maksymalnego (Cmax) obserwuje się wzrost większy niż proporcjonalny do dawki, a dla stężenia po 24 godzinach (C24h) wzrost mniejszy niż proporcjonalny.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co sugeruje znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza jest relatywnie niskie i wynosi 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania przez inne leki z połączeń z białkami.³

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w całkowitej eliminacji leku. Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 79%). Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wykryto w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁴

Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta charakterystyka metaboliczna minimalizuje ryzyko interakcji lekowych bazujących na układzie cytochromu P450.⁵

Eliminacja

Sytagliptyna eliminowana jest głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone w ciągu tygodnia, z czego większość (87%) z moczem, a pozostała część (13%) z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną akumulację po podaniu dawek wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁶

W procesie eliminacji nerkowej sytagliptyny istotną rolę odgrywa aktywne wydzielanie kanalikowe. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej. Ponadto, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Jednakże cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera w eliminacji leku.⁷

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina P (do stężenia 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wskazują na niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.⁸

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co wpływa korzystnie na przewidywalność działania leku.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono specjalne badanie z użyciem dawki jednorazowej 50 mg sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁰

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano odpowiednio około 1,2-krotne i 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w porównaniu ze zdrowymi osobami. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

Natomiast w przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, zaobserwowano odpowiednio około 2-krotny i 4-krotny wzrost AUC sytagliptyny. Podczas hemodializy usuwana jest umiarkowana ilość sytagliptyny (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) obserwowano stężenia sytagliptyny w osoczu około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki ze względu na wiek. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na podstawie badań fazy I i II potwierdzają brak istotnego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2 po podaniu dawek 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W tej grupie wiekowej, przy dawce 100 mg, obserwowano wartość AUC sytagliptyny skorygowaną względem dawki o około 18% niższą niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną. Dane te, w połączeniu z liniową zależnością PK/PD między dawką 50 mg a 100 mg, potwierdzają skuteczność stosowania sytagliptyny u dzieci i młodzieży. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest badań dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Sigletic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza populacyjna danych z badań fazy I i II wykazały, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te czynniki.¹⁶