Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sigletic

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku Sigletic. Badania te obejmowały ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednakże dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia występujący u człowieka. Co istotne, przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji ludzkiej nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów narządowych, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów stwierdzono nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Efekt ten nie występował w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnie wyższym od ludzkiego. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Wśród objawów wystąpiły:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo badania histologiczne wykazały niewielkiego lub nieznacznego stopnia zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy narażeniu około 23-krotnie przewyższającym ekspozycję ludzką. Przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji leczniczej.⁵

W zakresie potencjału rakotwórczego uzyskano następujące wyniki:

• Brak działania rakotwórczego u myszy
• U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję ludzką

Istotnym spostrzeżeniem jest wykazana korelacja pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu wysokich dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w kontekście stosowania u ludzi.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu sytagliptyny na reprodukcję wykazały:

• Brak niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w jego trakcie
• Brak działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów
• Niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję człowieka
• Toksyczny wpływ na organizm matki u królików przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁷

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją dotyczącą farmakokinetyki sytagliptyny jest fakt, że substancja ta przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Dane te mogą mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁸