Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rupatadine Genoptim 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rupatadyny

Rupatadyna została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rupatadyny.¹

Badania farmakologiczne układu sercowo-naczyniowego

W badaniach przedklinicznych szczególną uwagę poświęcono ocenie potencjalnego wpływu rupatadyny na układ sercowo-naczyniowy. U różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, świnek morskich i psów, stosowanie rupatadyny w dawkach przekraczających 100-krotnie dawkę terapeutyczną zalecaną dla ludzi (10 mg) nie powodowało wydłużenia odstępu QTc ani kompleksu QRS w elektrokardiogramie. Co istotne, w tych wysokich dawkach nie obserwowano również zaburzeń rytmu serca.²

Dalsze badania elektrofizjologiczne wykazały, że zarówno rupatadyna, jak i jeden z jej głównych aktywnych metabolitów u człowieka – 3-hydroksydesloratadyna, w stężeniach co najmniej 2000 razy większych niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występujące u ludzi po podaniu dawki 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa.³

W specjalistycznych badaniach kanałów jonowych stwierdzono, że rupatadyna w stężeniu 1685 razy większym niż maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg blokowała sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG. Z kolei desloratadyna, metabolit rupatadyny o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wywierała takiego działania.⁴

Badania dotyczące dystrybucji tkankowej przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie wykazały istotny z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego fakt, że rupatadyna nie kumuluje się w tkance serca.⁵

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W badaniach na szczurach wykazano, że po podaniu bardzo wysokiej dawki wynoszącej 120 mg/kg masy ciała na dobę (co daje maksymalne stężenie w osoczu 268 razy większe niż obserwowane u ludzi po zastosowaniu dawki terapeutycznej 10 mg na dobę) występowało znaczące zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i samic.⁶

Ocena toksyczności dla rozwijającego się płodu wykazała, że u szczurów toksyczność płodowa występowała wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla organizmu matki (25 i 120 mg/kg masy ciała na dobę). Obserwowane efekty obejmowały:

• Opóźnienie wzrostu płodu
• Niecałkowite kostnienie
• Niewielkie wady kośćca

Dawka, która nie powodowała szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów, została ustalona na poziomie 5 mg/kg masy ciała na dobę, przy której uzyskano maksymalne stężenie w osoczu 45 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej.⁷

W przypadku badań na królikach, nawet po zastosowaniu dawek sięgających 100 mg/kg masy ciała na dobę, nie obserwowano żadnych dowodów na toksyczny wpływ rupatadyny na rozwój potomstwa. Przy tej dawce uzyskano maksymalne stężenie w osoczu 116 razy większe niż obserwowane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg na dobę.⁸

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem rupatadyny. W żadnym z tych badań nie stwierdzono potencjału mutagennego ani kancerogennego substancji.⁹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone zgodnie z konwencjonalnymi protokołami badawczymi, nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka. Nie zaobserwowano istotnej kumulacji substancji w organizmie ani specyficznej toksyczności narządowej przy wielokrotnym podawaniu rupatadyny.¹⁰

Znaczenie wyników badań przedklinicznych w praktyce klinicznej

Wyniki badań przedklinicznych rupatadyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa podczas stosowania klinicznego. Szczególnie istotne jest, że efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie dla zastosowań klinicznych. Należy podkreślić, że nie stwierdzono potencjału pro-arytmicznego, genotoksycznego ani rakotwórczego rupatadyny, a działania niepożądane w zakresie rozwoju płodu występowały wyłącznie przy dawkach toksycznych dla organizmu matki, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹¹