Właściwości farmakokinetyczne roksytromycyny

Roksytromycyna, substancja czynna produktu leczniczego Rulid (150 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które decydują o jej zachowaniu w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic między pacjentami dorosłymi a pediatrycznymi.^{1}

Wchłanianie i dystrybucja

Farmakokinetyka u dorosłych

Roksytromycyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i odpornością na rozkład w środowisku kwaśnym. Obecność substancji w surowicy można wykryć już po 15 minutach od podania doustnego. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmaks) osiągane jest po około 2,2 godzinach od przyjęcia dawki 150 mg na czczo. Ważnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym – pokarm zmniejsza wchłanianie roksytromycyny, dlatego zaleca się przyjmowanie leku przed posiłkami.^{2}

Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg roksytromycyny drogą doustną zdrowym dorosłym ochotnikom, obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Cmaks: 6,6 mg/l – maksymalne stężenie w osoczu
• Cmin: 1,8 mg/l (12 godzin po podaniu doustnym) – minimalne stężenie w osoczu
• średni okres półtrwania: 10,5 godziny

^{3}

W przypadku podawania wielokrotnych dawek leku (150 mg co 12 godzin przez 10 dni) u zdrowych ochotników, stan stacjonarny osiągany jest między 2. a 4. dniem terapii. W stanie stacjonarnym obserwuje się następujące stężenia roksytromycyny w osoczu:

• Cmaks: 9,3 mg/l
• Cmin: 3,6 mg/l

^{4}

Roksytromycyna wykazuje dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Szczególnie wysokie stężenia osiąga w płucach, migdałkach i gruczole krokowym w ciągu 6-12 godzin po podaniu doustnym. Wiązanie z białkami osocza jest bardzo wysokie i wynosi 96%, przy czym roksytromycyna wiąże się głównie z alfa-1 kwaśną glikoproteiną. Warto zauważyć, że wiązanie to jest nasycone, a prędkość wysycania zmniejsza się, gdy stężenie roksytromycyny w osoczu przekracza 4 mg/l.^{5}

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku w okresie laktacji, roksytromycyna przenika do mleka matki jedynie w ilościach śladowych – mniej niż 0,05% podanej dawki.^{6}

Farmakokinetyka u dzieci

Właściwości farmakokinetyczne roksytromycyny u niemowląt i dzieci są bardzo zbliżone do tych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i zdrowych młodych osób dorosłych leczonych równoważnymi dawkami (2,5 mg/kg mc.) roksytromycyny podawanymi dwa razy na dobę, po osiągnięciu stanu równowagi, wykazało:^{7}

• Maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmaks) były podobne i wynosiły średnio od 8,7 do 10,1 mg/l
• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmaks) wynosił około 2 godziny
• Okres półtrwania był wydłużony u dzieci i wynosił około 20 godzin (w porównaniu do około 10,5 godziny u dorosłych)
• Nie stwierdzono różnic dotyczących pola pod krzywą (AUC)
• Najniższe stężenia roksytromycyny (Cmin) były podobne w obu grupach, a wartości średnie wahały się od 2,6 do 3,4 mg/l

^{8}

Stężenia roksytromycyny w osoczu są podobne u dzieci i u pacjentów dorosłych, co sprawia, że nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ani częstości podawania leku dzieciom powyżej pierwszego roku życia. Dłuższy okres półtrwania leku stwierdzony u dzieci nie ma wpływu na kumulację substancji czynnej, ponieważ wartości Cmin nie ulegają zmianie z upływem czasu. Biorąc pod uwagę fakt, że pola AUC są porównywalne w obu grupach wiekowych oraz że dostępność biologiczna roksytromycyny jest taka sama u dzieci, można przypuszczać, że całkowity klirens roksytromycyny w grupie zdrowych dorosłych i dzieci jest porównywalny.^{9}

Dystrybucja w tkankach

Badania nad dystrybucją roksytromycyny w migdałkach i węzłach chłonnych wykazały:^{10}

• Roksytromycyna szybko rozprzestrzenia się w tkankach; średnie stężenie tej substancji w tkankach jest podobne po podaniu pojedynczej dawki i po przyjęciu czterech dawek
• Godzinę po podaniu pojedynczej dawki leku wynoszącej 3 mg/kg mc., jego stężenie w migdałkach wynosi 6,4 ± 1,0 mg/kg
• Stężenie roksytromycyny w tkankach pozostaje wysokie do 12 godzin po podaniu leku (co odpowiada przerwie między dawkami)
• Stężenie roksytromycyny w wielu tkankach jest co najmniej takie samo, jak stężenie substancji w osoczu mierzone w tym samym czasie

^{11}

Roksytromycyna nie kumuluje się w organizmie, co umożliwia jej podawanie co 12 godzin. Dzięki podobnym stężeniom leku w osoczu u dorosłych i dzieci oraz dobrej dystrybucji leku w tkankach, możliwe było ustalenie jednakowego dawkowania we wszystkich rodzajach zakażeń.^{12}

Metabolizm

Roksytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, przy udziale enzymu CYP3A. Ponad połowa podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej. W moczu i kale zidentyfikowano trzy metabolity roksytromycyny:^{13}

1. Dekladynozoroksytromycyna – główny metabolit
2. N-mono-demetyloroksytromycyna
3. N-didemetyloroksytromycyna

Zarówno roksytromycyna, jak i jej trzy metabolity są wydalane z moczem i kałem w podobnych proporcjach.^{14}

Na podstawie badań in vitro wykazano, że roksytromycyna słabo hamuje enzym CYP3A, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Ta selektywność metaboliczna ma znaczenie dla profilu interakcji lekowych roksytromycyny.^{15}

Eliminacja

U osób dorosłych z prawidłową czynnością wątroby i nerek roksytromycyna po podaniu doustnym jest wydalana głównie z kałem (65%). W badaniach z użyciem znakowanej izotopowo roksytromycyny (C14) wykazano, że 72 godziny po podaniu doustnym radioaktywność w moczu stanowiła zaledwie 12% całej roksytromycyny wydalanej z moczem i kałem.^{16}

U osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek, wydalanie roksytromycyny i jej metabolitów przez nerki odpowiada około 10% całkowitej dawki doustnej. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania roksytromycyny.^{17}

Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby po podaniu doustnym dawki 150 mg obserwuje się znaczące zmiany w profilu farmakokinetycznym leku – okres półtrwania wydłuża się do 25 godzin (w porównaniu do 10,5 godziny u osób zdrowych), a maksymalne stężenie w osoczu (Cmaks) ulega zwiększeniu.^{18}