Właściwości farmakokinetyczne
Rombidux 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, składnik aktywny produktu leczniczego Rombidux, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który jest dobrze udokumentowany zarówno u osób zdrowych, jak i w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 2 do 4 godzin po zastosowaniu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki 10 mg, niezależnie od tego czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka i osiąga 70%.⁵

Istotnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Obserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym niższej ekspozycji na lek.⁶

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) była porównywalna dla rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega w złożony sposób. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁰

W niezmienionej postaci rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, dlatego rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Na podstawie dostępnych danych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁴

Wpływ masy ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania z powodu różnic w masie ciała.¹⁵

Różnice etniczne

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wartości obserwowanych w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁷

Sytuacja zmienia się znacząco u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh), u których stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁸

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁹

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co było widoczne w bardziej stromym nachyleniu krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia zmiany w ekspozycji na rywaroksaban oraz odpowiadające im efekty farmakodynamiczne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek:²²

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.²³

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) μg/l i 14 (4-51) μg/l.²⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²⁶

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁷

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁸

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.³⁰