Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Rivastigmin NeuroPharma, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa stosowania. Badania te pozwoliły na określenie profilu toksyczności, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rywastygminy przeprowadzonych na trzech różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy i psy) zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji. Istotnym jest fakt, że nie stwierdzono toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd, co sugeruje brak selektywnego działania toksycznego rywastygminy na określone tkanki organizmu.² Należy jednak podkreślić, że ze względu na wrażliwość zastosowanych modeli zwierzęcych, w przeprowadzonych badaniach nie udało się określić marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby bezpośrednio odnieść do człowieka.³

Potencjał genotoksyczny

Standardowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy w większości testów. Wyjątek stanowił test aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano pozytywny wynik, przy ekspozycji na rywastygminę 104-krotnie przewyższającej maksymalne narażenie obserwowane w warunkach klinicznych u pacjentów.⁴ Co istotne, wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego w warunkach in vivo były negatywne, co wskazuje na brak działania klastogennego lub zaburzeń podziału komórkowego w żywym organizmie.⁵

Dodatkowo przeprowadzono badania genotoksyczności głównego metabolitu rywastygminy – NAP226-90, który również nie wykazał działania genotoksycznego, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku pod względem potencjalnego ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania na szczurach i myszach z zastosowaniem maksymalnych tolerowanych dawek rywastygminy nie wykazały działania rakotwórczego substancji. Warto zaznaczyć, że ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity w tych badaniach była mniejsza niż obserwowana u ludzi.⁷ Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała między badanymi zwierzętami a człowiekiem, stwierdzono, że narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę.⁸ Należy jednak podkreślić, że u zwierząt udało się osiągnąć wielkość dawki około 6-krotnie większą w porównaniu do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników negatywnych w odniesieniu do potencjału rakotwórczego.⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.¹⁰ W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji, co oznacza brak negatywnego wpływu na rozwój płodów.¹¹

Ponadto, w badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów, którym doustnie podawano rywastygminę, nie stwierdzono szkodliwego wpływu substancji na płodność i zdolności reprodukcyjne. Co ważne, brak negatywnych efektów zaobserwowano zarówno w pokoleniu rodziców, jak i u ich potomstwa.¹²

Działanie miejscowe

W toku badań przedklinicznych zaobserwowano również działanie miejscowe rywastygminy. W badaniu przeprowadzonym na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu i błon śluzowych wywołane przez substancję.¹³ Obserwacja ta ma znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnego przypadkowego kontaktu leku z błonami śluzowymi lub oczami u pacjentów lub personelu medycznego.

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych