Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban OLIMP 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który odznacza się umiarkowaną zmiennością osobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem kluczowych parametrów oraz wpływu różnych czynników na jego dyspozycję w organizmie.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 10 mg. Istotnym aspektem jest fakt, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne takie jak AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani Cmax, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Profil farmakokinetyczny rywaroksabanu wykazuje liniowość w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem leku, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania. Efekt ten jest bardziej wyraźny, gdy lek jest przyjmowany na czczo.³

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Badania wykazały 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja na lek ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁴

W przypadku konieczności alternatywnego podania leku, wykazano porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) dla rywaroksabanu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy w porównaniu z całą tabletką. Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu ze względu na jego przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 92% do 95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega wieloma szlakami. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2, a także poprzez przemiany niezależne od układu CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (Breast cancer resistance protein).⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w osoczu, przy czym nie zidentyfikowano głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 L/h, co kwalifikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.⁹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania rywaroksabanu w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w czasie 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/L.¹¹

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Analizowano zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) w szerokim zakresie dawek (5-30 mg podawanych dwa razy na dobę).¹²

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/L).¹³

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym obserwowano zmianę wyjściowych wartości aktywności czynnika Xa i PT, co przejawiało się różnicami w stopniu nachylenia krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu leku. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹⁶

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25% zmiana). Wyniki te wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>17

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska), co wskazuje na uniwersalność profilu farmakokinetycznego leku niezależnie od pochodzenia etnicznego.¹⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest istotny klinicznie i zależy od stopnia zaburzenia:¹⁹

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były niemal porównywalne z wartościami w zdrowej grupie kontrolnej.
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) obserwowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.
• W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁰

Zaburzenie czynności nerek

Stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a ekspozycją na rywaroksaban, ocenianą na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek obserwowano następujące zmiany:²¹

Nie ma danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 22

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek i nasilone działanie farmakodynamiczne.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność rywaroksabanu nie zostały określone u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), co oznacza brak ustalonych danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.²⁴