Właściwości farmakodynamiczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna leku Rivaldo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, konkretnie inhibitorów cholinoesterazy (kod ATC: N06D A03). Jest to związek z grupy karbaminianów, który wykazuje działanie hamujące zarówno wobec acetylocholinoesterazy (AChE), jak i butyrylocholinoesterazy (BChE), co prowadzi do usprawnienia cholinergicznego przekaźnictwa neurosynaptycznego poprzez spowolnienie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalne neurony cholinergiczne. ¹

Dzięki temu mechanizmowi działania, rywastygmina może wywierać korzystny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów cierpiących na otępienie związane z chorobą Alzheimera oraz chorobą Parkinsona. ²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Rywastygmina charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania polegającym na tworzeniu kompleksów z cholinoesterazami za pomocą wiązania kowalencyjnego, co skutkuje ich czasową inaktywacją. Badania kliniczne na zdrowych młodych mężczyznach wykazały, że doustne podanie rywastygminy w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowych po około 9 godzinach od momentu osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. ³

U pacjentów z chorobą Alzheimera wykazano zależność między dawką rywastygminy a stopniem hamowania aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym, co obserwowano przy dawkach do 6 mg dwa razy na dobę (większe dawki nie były badane). Warto zauważyć, że hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było porównywalne do hamowania aktywności AChE. ⁴

Badania kliniczne w otępieniu alzheimerowskim

Skuteczność rywastygminy w leczeniu pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w badaniach klinicznych z zastosowaniem trzech niezależnych, specyficznych kryteriów oceny wyników, używanych w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. ⁵

Stosowane narzędzia oceny obejmowały:

• Skalę ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – do oceny zdolności poznawczych
• Skalę CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – do ogólnej oceny zdolności pacjenta do pojmowania, dokonanej przez lekarza z uwzględnieniem informacji od opiekuna
• Skalę PDS (Progressive Deterioration Scale) – do oceny sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, dokonanej przez opiekuna, obejmującej takie aspekty jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych (np. robienie zakupów), orientowanie się w terenie oraz umiejętność zarządzania finansami ⁶

Badania obejmowały pacjentów, u których wynik badania MMSE (Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24 punktów. ⁷

Wyniki badań w otępieniu alzheimerowskim

Dane dotyczące pacjentów z klinicznie istotną reakcją na leczenie zebrano z dwóch wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej 4 punkty według skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę o przynajmniej 10% w skali PDS. ⁸

Dodatkowo przeprowadzono analizę retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. Według tej definicji wymagana była poprawa o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, przy jednoczesnym braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i braku pogorszenia w skali PDS. Średnia dawka dobowa potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg. ⁹

Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu różnią się od skal używanych w ocenie innych produktów leczniczych, co uniemożliwia bezpośrednie porównanie wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych leków. ¹⁰

Badania kliniczne w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona została wykazana w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej również 24 tygodnie. ¹¹

Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24 punktów. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, z oceną dokonywaną w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego leczenia: ¹²

• Skala ADAS-Cog służąca do oceny zdolności poznawczych
• Skala ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) służąca do globalnej oceny stanu pacjenta ¹³

Wyniki badań w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. ¹⁴

Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi, co przedstawiono w poniższej tabeli. ¹⁵

Powyższe dane wskazują na szczególną skuteczność rywastygminy u pacjentów z omamami wzrokowymi (różnica 4,27 względem placebo) w porównaniu do pacjentów bez omamów (różnica 2,09), przy czym oba wyniki były statystycznie istotne (p=0,002 i p=0,015 odpowiednio). ¹⁶