Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania rywastygminy pochodzą z szeregu badań toksykologicznych, genetycznych, onkologicznych oraz reprodukcyjnych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Informacje te mają kluczowe znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu, które przeprowadzono na trzech różnych gatunkach zwierząt: szczurach, myszach i psach, zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji. Co istotne, nie stwierdzono toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd. Ze względu na specyfikę i wrażliwość zastosowanych modeli zwierzęcych, nie udało się ustalić marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby bezpośrednio odnieść do stosowania leku u ludzi.²

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego rywastygminy obejmowała standardowe testy przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Większość z tych badań nie wykazała mutagennego działania substancji. Wyjątek stanowił test aberracji chromosomalnych przeprowadzony na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano pozytywny wynik. Należy jednak podkreślić, że w teście tym zastosowano narażenie na rywastygminę 104-krotnie większe niż maksymalne stężenie obserwowane w warunkach klinicznych. Istotny jest fakt, że wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego w warunkach in vivo były negatywne. Dodatkowo przeprowadzono ocenę głównego metabolitu rywastygminy – NAP226-90, który również nie wykazał działania genotoksycznego.³

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego rywastygminy przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano maksymalne tolerowane dawki substancji. W żadnym z tych badań nie wykazano działania rakotwórczego, pomimo że ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i ludzi, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Warto zauważyć, że u zwierząt laboratoryjnych osiągnięto dawkę około 6-krotnie większą w porównaniu do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko oraz do mleka u zwierząt laboratoryjnych. W celu oceny potencjalnego działania teratogennego, przeprowadzono badania na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano rywastygminę drogą doustną. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano działania teratogennego substancji.⁵

Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające wpływ rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt. W badaniach tych, po podaniu doustnym substancji samcom i samicom szczura, nie stwierdzono szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność ani zdolności reprodukcyjne, zarówno u pokolenia rodziców, jak i u ich potomstwa.⁶

Miejscowe działanie drażniące

W ramach badań przedklinicznych oceniono również potencjalne działanie drażniące rywastygminy. W badaniu przeprowadzonym na królikach zaobserwowano łagodne podrażnienia oczu i błon śluzowych wywołane przez substancję.⁷

Profil bezpieczeństwa w ujęciu przedklinicznym

Kompleksowa ocena danych przedklinicznych dotyczących rywastygminy wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji. Nie stwierdzono działania teratogennego, rakotwórczego ani istotnego klinicznie wpływu na płodność i zdolności reprodukcyjne. Jedynym potencjalnym zagrożeniem może być działanie genotoksyczne obserwowane w teście aberracji chromosomalnych in vitro, jednak przy zastosowaniu ponad stukrotnie większego stężenia niż maksymalne stężenie kliniczne. Należy podkreślić, że wyniki testu mikrojąderkowego in vivo, który jest bardziej miarodajny dla oceny rzeczywistego ryzyka genotoksycznego u pacjentów, były negatywne.⁸