Właściwości farmakokinetyczne
Rivaldo 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Rivaldo, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek po podaniu pacjentowi.¹

Wchłanianie rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – już po około 1 godzinie od podania doustnego. Istotną cechą farmakokinetyki rywastygminy jest fakt, że poprzez oddziaływanie na swój enzym docelowy, substancja wykazuje zwiększoną biodostępność – jest ona około 1,5 raza większa niż wynikałoby to ze zwiększenia samej dawki leku. Bezwzględna biodostępność po podaniu dawki 3 mg wynosi około 36%±13%.²

Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania rywastygminy ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Podanie rywastygminy z pokarmem powoduje:

• Opóźnienie wchłaniania leku (tmax) o 90 minut – oznacza to, że maksymalne stężenie leku w osoczu pojawia się później niż przy podaniu na czczo
• Zmniejszenie wartości Cmax – szczytowe stężenie leku w osoczu jest niższe
• Zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) o około 30% – całkowita ekspozycja organizmu na lek jest większa

Te zmiany mogą mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania.³

Dystrybucja rywastygminy

Po wchłonięciu rywastygmina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi około 40%. Ta stosunkowo niska wartość oznacza, że duża część leku pozostaje w formie wolnej, aktywnej farmakologicznie. Bardzo istotną cechą rywastygminy jest fakt, że łatwo przenika przez barierę krew-mózg, co jest kluczowe dla jej działania w ośrodkowym układzie nerwowym. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Okres półtrwania leku w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 1 godziny. Głównym szlakiem metabolicznym jest reakcja hydrolizy przy udziale enzymu cholinoesterazy, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Ten metabolit wykazuje jedynie niewielką aktywność biologiczną – badania in vitro wykazały, że jego zdolność do hamowania acetylocholinoesterazy jest niska i wynosi mniej niż 10% aktywności związku macierzystego.⁵

Badania in vitro nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez główne izoenzymy cytochromu P450, w tym:

• CYP1A2
• CYP2D6
• CYP3A4/5
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP2C8
• CYP2C19
• CYP2B6

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wykazuje zależność od dawki – wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg, co może wskazywać na nieliniową farmakokinetykę leku w wyższych dawkach.⁶

Wydalanie rywastygminy

Charakterystyczne dla rywastygminy jest to, że w moczu nie stwierdza się jej w formie niezmienionej. Wydalanie metabolitów z moczem stanowi główną drogę eliminacji leku z organizmu. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C wykazano, że wydalanie z moczem następuje szybko i niemal całkowicie (>90%) w ciągu pierwszych 24 godzin od podania. Jedynie niewielka ilość leku (mniej niż 1% podanej dawki) jest wydalana z kałem.⁷

W badaniach prowadzonych u pacjentów z chorobą Alzheimera nie stwierdzono kumulacji rywastygminy ani jej głównego metabolitu w organizmie, co potwierdza efektywny proces eliminacji leku.⁸

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały ciekawą zależność – palenie tytoniu wpływa na metabolizm rywastygminy. U pacjentów z chorobą Alzheimera będących palaczami tytoniu (n=75) w porównaniu do osób niepalących (n=549) zaobserwowano zwiększenie ustnego klirensu rywastygminy o 23% po doustnym podaniu leku w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Ten efekt może mieć kliniczne znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania u osób palących.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta wpływa na farmakokinetykę rywastygminy. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że biodostępność rywastygminy jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodych. Interesujące jest jednak to, że badania przeprowadzone u pacjentów z chorobą Alzheimera w szerokim zakresie wiekowym (od 50 do 92 lat) nie wykazały istotnych różnic w biodostępności leku związanych z wiekiem.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę rywastygminy. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników zaobserwowano:

• Zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) rywastygminy o około 60%
• Ponad dwukrotne zwiększenie wartości AUC rywastygminy

Te zmiany wskazują na znacznie zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie chorych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również wpływają na farmakokinetykę rywastygminy, jednak w sposób zależny od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Paradoksalnie, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano zmian w wartościach Cmax i AUC, co może wynikać z kompensacyjnych mechanizmów eliminacji leku.¹²