Właściwości farmakokinetyczne Riluzole SUN

Profil farmakokinetyczny ryluzolu został szczegółowo zbadany u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu jednorazowym (dawki 25-300 mg) oraz wielokrotnym (dawki 25-100 mg dwa razy na dobę). Zaobserwowano liniową zależność stężeń w osoczu od podanej dawki, a profil farmakokinetyczny pozostaje niezależny od wielkości zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu (50 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) stężenie niezmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie wyższe niż po dawce jednorazowej, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ryluzol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem stężenia maksymalnego (Cmax) w ciągu 60-90 minut, które wynosi 173 ± 72 (SD) ng/ml. Wchłanianiu ulega około 90% podanej dawki, a bezwzględna biodostępność leku została określona na poziomie 60 ± 18%.²

Istotny wpływ na farmakokinetykę ma jednoczesne spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze. W takim przypadku zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania ryluzolu ulegają zmniejszeniu – Cmax obniża się o 44%, natomiast wartość AUC (pole pod krzywą) spada o 17%.³

Dystrybucja

Ryluzol ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie i wykazuje zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Objętość dystrybucji wynosi około 245 ± 69 L (3,4 L/kg masy ciała), co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (około 97%), głównie z albuminami oraz lipoproteinami.⁴

Metabolizm

Głównym związkiem krążącym w osoczu jest niezmieniony ryluzol, który podlega szybkiemu metabolizmowi przy udziale układu cytochromu P450, a następnie sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Badania in vitro z wykorzystaniem preparatów wątroby ludzkiej wykazały, że izoenzym cytochrom P450 1A2 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie ryluzolu.⁵

W moczu zidentyfikowano następujące metabolity:

• trzy pochodne fenolowe
• jedna ureidopochodna
• niezmieniony ryluzol

⁶

Główny szlak metaboliczny ryluzolu obejmuje początkowe utlenienie przy udziale cytochromu P450 1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), który jest głównym metabolitem leku. Następnie metabolit ten ulega szybkiemu sprzęganiu z kwasem glukuronowym, prowadząc do powstania O- i N-glukuronidów.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania ryluzolu w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 9 do 15 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki – z moczem wydala się około 90% podanej dawki, z czego ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% ryluzolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10-50 ml/min) nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych ryluzolu po podaniu jednorazowej dawki doustnej wynoszącej 50 mg, w porównaniu do zdrowych ochotników.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne ryluzolu nie ulegają zmianie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) po podaniu wielokrotnym dawki 50 mg dwa razy na dobę przez 4,5 dnia.^{70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie.”>10}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce ryluzolu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC (pole pod krzywą) zwiększa się:

• około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby
• około 3-krotnie u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby

¹¹

Różnice rasowe

W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę ryluzolu i jego metabolitu N-hydroksyryluzolu po wielokrotnym podaniu doustnym (dwa razy na dobę przez 8 dni) u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy kaukaskiej zaobserwowano:

• mniejszą ekspozycję na ryluzol w grupie Japończyków (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] i AUCinf 0,88 [90% CI 0,69-1,13])
• podobną ekspozycję na metabolit w obu grupach

Znaczenie kliniczne tych różnic nie zostało ustalone.¹²