Właściwości farmakokinetyczne
Revival Plus 20 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Revival Plus

Revival Plus, preparat złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne, które są wypadkową charakterystyk obu substancji aktywnych. Poniższy opis szczegółowo przedstawia procesy, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil – wchłanianie

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiemu przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem działania esteraz znajdujących się w błonie śluzowej jelita oraz w krwi wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W badaniach farmakokinetycznych nie wykryto samego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu zarówno w osoczu krwi, jak i wydalinach organizmu.²

Średnia całkowita biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) olmesartan osiąga w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu. Osoczowe stężenie olmesartanu zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej aż do około 80 mg.³

Posiłki mają minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Olmesartan medoksomil – dystrybucja

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, wynoszącym 99,7%. Pomimo tego wysokiego powinowactwa, możliwość wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z innymi substancjami czynnymi, polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami, jest niewielka. Potwierdza to brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem a warfaryną. Stopień wiązania olmesartanu z erytrocytami jest pomijalny.⁵

Średnia objętość dystrybucji olmesartanu po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l, co wskazuje głównie na dystrybucję w przestrzeni pozakomórkowej.⁶

Hydrochlorotiazyd – wchłanianie i dystrybucja

W przypadku hydrochlorotiazydu przyjmowanego w ramach terapii skojarzonej z olmesartanem medoksomilem, czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi średnio 1,5 do 2 godzin od podania dawki leku. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁷

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil – metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/godz (CV, 19%) i jest stosunkowo wolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem ¹⁴C, 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą ilość stwierdzano w kale.⁸

Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można wnioskować, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%). Badania wykazały, że cała wykryta promieniotwórczość pochodziła z olmesartanu – nie wykryto innego istotnego metabolitu. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne.⁹

Ponieważ duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, stosowanie tego leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹⁰

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji waha się między 10 a 15 godzinami. Olmesartan osiąga stężenie w stanie stacjonarnym po podaniu pierwszych kilku dawek i nie obserwuje się dalszej kumulacji po 14 dniach ciągłego podawania.¹¹

Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/godz i jest niezależny od dawki.¹²

Hydrochlorotiazyd – metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie człowieka i jest wydalany niemalże całkowicie z moczem jako niezmieniona substancja czynna. Około 60% podanej doustnie dawki ulega eliminacji w postaci niezmienionej substancji czynnej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min.¹³

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne składników Revival Plus

Dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o 20% po jego łącznym podaniu z olmesartanem medoksomilem, jednak ten niewielki spadek nie ma znaczenia klinicznego. Kinetyka olmesartanu nie zmienia się po łącznym podaniu z hydrochlorotiazydem.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym było zwiększone o około 35%, a u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (>75 lat) – o około 44%, w porównaniu z pacjentami młodszymi.¹⁶

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartości AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym były zwiększone o:¹⁸

• około 62% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• około 82% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 179% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Wszystkie wartości porównano ze zdrowymi osobami w grupie kontrolnej.

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, wartości AUC olmesartanu były o 6% i 65% większe odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla zdrowych osób z grupy kontrolnej.²⁰

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:²¹

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu wielokrotnym pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie o około 65% większa niż w równorzędnej grupie osób zdrowych. Średnie wartości Cmax olmesartanu są podobne u osób zdrowych i osób z zaburzeniami czynności wątroby.²²

Należy zaznaczyć, że nie wykonano badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁴

Interakcje lekowe

Interakcja z kolesewelam

Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku (substancji wiążącej kwasy żółciowe) zdrowym ochotnikom powoduje zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%.²⁵

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj. zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.²⁶