Właściwości farmakodynamiczne
Revival Plus 20 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Revival Plus

Revival Plus jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Ta kombinacja wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, pozwalając na skuteczniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdej z substancji oddzielnie. Preparat podawany raz na dobę zapewnia efektywną i stabilną kontrolę ciśnienia przez pełne 24 godziny.¹

Mechanizm działania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. W układzie renina-angiotensyna-aldosteron, angiotensyna II pełni kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez wywoływanie skurczu naczyń krwionośnych, stymulację wytwarzania i uwalniania aldosteronu, pobudzanie pracy serca oraz zwiększanie wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach.²

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie receptora AT1 w tkankach mięśni gładkich naczyń i nadnerczy. Działanie to jest niezależne od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Ten wybiórczy antagonizm prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu, wzrostu stężenia angiotensyny I i II oraz niewielkiego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.³

W leczeniu nadciśnienia olmesartan medoksomil wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Co istotne, nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nawrotu nadciśnienia po nagłym przerwaniu terapii. Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywną kontrolę ciśnienia przez 24 godziny, osiągając podobne efekty jak przy podawaniu tej samej dawki w schemacie dwukrotnym w ciągu doby.⁴

Podczas leczenia ciągłego, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się po 8 tygodniach terapii, choć znaczący efekt hipotensyjny występuje już po 2 tygodniach stosowania leku. Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość nadal pozostaje nieznany.⁵

Badania kliniczne olmesartanu

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) obejmowało 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem badania było ustalenie, czy olmesartan może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie średnio 3,2-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁶

Badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka odnośnie czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.⁷

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%]), mimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 [0,6%] vs 8 [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 [0,8%] vs 26 [1,2%]) i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 [0,5%] vs 12 [0,5%]). Ogólna śmiertelność była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] vs 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁸

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, oceniano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. Podczas średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.⁹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów (41,1%) w grupie olmesartanu i 129 pacjentów (45,4%) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy odnotowano u 40 pacjentów (14,2%) otrzymujących olmesartan i 53 pacjentów (18,7%) otrzymujących placebo. Obejmował on zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (3,5% vs 1,1%), zgon z jakiejkolwiek przyczyny (6,7% vs 7,0%), udar niezakończony zgonem (2,8% vs 3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem (1,1% vs 2,5%).¹⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że tiazydy wpływają na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w podobnych proporcjach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz nasilenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy.¹¹

W regulacji układu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) zmniejsza utratę potasu związaną ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych. Hydrochlorotiazyd zaczyna działać moczopędnie po około 2 godzinach od podania, osiąga maksimum działania po około 4 godzinach, a efekt utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹²

Badania epidemiologiczne wykazały, że długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹³

Skuteczność kliniczna preparatu złożonego

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem wywołuje addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego, które zwykle zwiększa się wraz ze wzrostem dawki każdego ze składników leku. W analizie zbiorczej badań kontrolowanych placebo wykazano, że stosowanie kombinacji 20 mg + 12,5 mg oraz 20 mg + 25 mg olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem prowadziło do średniego obniżenia skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (po skorygowaniu o efekt placebo) odpowiednio o 12/7 mm Hg i 16/9 mm Hg. Wiek i płeć pacjentów nie miały klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leczenia.¹⁴

U pacjentów, u których monoterapia 20 mg olmesartanu medoksomilu była niewystarczająca, dodanie 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydu skutkowało dodatkowym obniżeniem skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w monitorowaniu ambulatoryjnym odpowiednio o 7/5 mm Hg i 12/7 mm Hg w porównaniu do wartości wyjściowych monoterapii. W pomiarach konwencjonalnych obniżenie ciśnienia wynosiło odpowiednio 11/10 mm Hg i 16/11 mm Hg.¹⁵

Skuteczność leczenia skojarzonego olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem utrzymywała się podczas rocznej terapii. Przerwanie stosowania olmesartanu medoksomilu, z jednoczesnym stosowaniem hydrochlorotiazydu lub bez, nie prowadziło do wystąpienia nadciśnienia z odbicia.¹⁶

Aktualnie nie jest znany wpływ terapii skojarzonej olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem na śmiertelność i chorobowość sercowo-naczyniową.¹⁷

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej z innymi lekami

W dwóch dużych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub śmiertelności oraz chorobowości sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, podobnie jak zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).²²

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²³

Wysokie narażenie na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką a odpowiedzią, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁴

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność pomiędzy łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁵