Właściwości farmakodynamiczne
Pulveril 25 mcg/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne leku Pulveril

Pulveril jest aerozolem inhalacyjnym zawierającym salmeterol w postaci salmeterolu ksynafonianu. Jedna dawka odmierzona zawiera 25 mikrogramów salmeterolu, co odpowiada 21 mikrogramom salmeterolu dostarczonym przez ustnik. ¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej, salmeterol należy do grupy selektywnych agonistów receptora beta-2-adrenergicznego (kod ATC: R03AC 12). ²

Mechanizm działania

Salmeterol charakteryzuje się jako wybiórczy, długo działający lek pobudzający receptory beta-2-adrenergiczne. Jego struktura molekularna zawiera długi łańcuch boczny, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym, co warunkuje jego specyficzne działanie farmakologiczne. ³

Unikalne właściwości farmakologiczne salmeterolu zapewniają skuteczniejszą ochronę przed skurczem oskrzeli wywoływanym przez histaminę i powodują dłuższe, trwające co najmniej 12 godzin, rozszerzenie oskrzeli. To wyraźnie odróżnia salmeterol od konwencjonalnych krótko działających beta-2-mimetyków stosowanych w zalecanych dawkach. ⁴

Efekty farmakodynamiczne

Salmeterol wykazuje znaczący wpływ na odpowiedź organizmu na alergeny wziewne u ludzi. Hamuje zarówno wczesną jak i późną fazę odpowiedzi na alergeny, przy czym wpływ na fazę późną utrzymuje się przez 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki, nawet gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustępuje. ⁵

Istotnym efektem farmakodynamicznym salmeterolu jest zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli po podaniu pojedynczej dawki. Te właściwości wskazują na dodatkowe, poza samym rozkurczem oskrzeli, działania salmeterolu, choć ich pełne znaczenie kliniczne nie zostało jeszcze w pełni poznane. ⁶

Należy podkreślić, że mechanizm działania salmeterolu różni się od działania przeciwzapalnego kortykosteroidów. Z tego powodu stosowania kortykosteroidów nie należy przerywać ani zmniejszać ich dawki po rozpoczęciu terapii salmeterolem. ⁷

Efektywność kliniczna w POChP

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność salmeterolu w leczeniu stanów związanych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Wykazano, że lek łagodzi objawy choroby, poprawia czynność płuc oraz podnosi jakość życia pacjentów. ⁸

Badania kliniczne salmeterolu

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Badanie SMART było zakrojonym na szeroką skalę, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w grupach równoległych w Stanach Zjednoczonych. Badanie trwało 28 tygodni i obejmowało łącznie 26 355 pacjentów. ⁹

W badaniu losowo przydzielono pacjentów do dwóch grup:

• 13 176 pacjentów otrzymywało salmeterol (50 µg dwa razy na dobę) jako uzupełnienie standardowego leczenia astmy
• 13 179 pacjentów otrzymywało placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia astmy

¹⁰

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku co najmniej 12 lat z rozpoznaną astmą oskrzelową, którzy w momencie rozpoczęcia badania stosowali leki przeciwastmatyczne, z wyłączeniem długo działających beta-2-mimetyków (LABA). Stosowanie wziewnych kortykosteroidów (ICS) było notowane na początku badania, jednak ich kontynuacja w trakcie badania nie była wymagana. ¹¹

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania SMART obejmował liczbę zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczbę stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym. ¹²

Uwaga: Pogrubioną czcionką przedstawiono ryzyko istotne statystycznie przy 95% przedziale ufności. ¹³

Drugorzędowe punkty końcowe badania SMART

Analiza drugorzędowych punktów końcowych według stosowania wziewnych steroidów na początku badania wykazała następujące rezultaty:

* Niemożliwe do obliczenia ze względu na brak zdarzeń w grupie placebo. Ryzyko istotne statystycznie przy poziomie 95% przedstawiono pogrubioną czcionką. ¹⁴

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu osiągnęły znamienność statystyczną w całej badanej populacji. Natomiast drugorzędowe punkty końcowe obejmujące sumę zgonów ze wszystkich przyczyn lub zdarzenia zagrażające życiu, zgony ze wszystkich przyczyn czy liczbę hospitalizacji ze wszystkich przyczyn, nie osiągnęły znamienności statystycznej w całej populacji. ¹⁵

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health)

Badanie TORCH było 3-letnim badaniem klinicznym, którego celem była ocena wpływu różnych interwencji terapeutycznych na umieralność z dowolnej przyczyny u pacjentów z POChP. Badano następujące opcje terapeutyczne:

• Produkt złożony zawierający salmeterol z flutykazonu propionianem (SFP) w dawce 50/500 µg podawany dwa razy na dobę
• Salmeterol w postaci proszku, w dawce 50 µg dwa razy na dobę
• Flutykazonu propionian (FP) w postaci proszku, w dawce 500 µg dwa razy na dobę
• Placebo

¹⁶

Do badania kwalifikowali się pacjenci z początkową (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) wartością FEV1 poniżej 60% wartości należnej, którzy byli losowo przydzielani do grup otrzymujących lek w ramach podwójnie ślepej próby. W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych kortykosteroidów, długo działających leków rozszerzających oskrzela oraz przewlekle podawanych kortykosteroidów o działaniu ogólnym. ¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie całkowitej umieralności w ciągu 3 lat stosowania produktu złożonego SFP w porównaniu z placebo. Po zakończeniu 3-letniego okresu oceniano przeżycie wszystkich uczestników, niezależnie od tego, czy ukończyli badanie. ¹⁸

¹⁹

U pacjentów leczonych produktem złożonym zawierającym salmeterol z flutykazonem zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu z placebo podczas 3-letniej obserwacji, jednak nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie na poziomie p ≤0,05. ²⁰

Śmiertelność i zaostrzenia w POChP

Odsetek pacjentów, którzy zmarli w ciągu 3 lat z przyczyn związanych z POChP, wynosił:

• 6,0% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonem

²¹

Stosowanie produktu złożonego SFP znacząco zmniejszało liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, FP i placebo. Średnia liczba zaostrzeń w poszczególnych grupach wynosiła:

• 0,85 w grupie SFP
• 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
• 0,93 w grupie otrzymującej FP
• 1,13 w grupie placebo

²²

Przełożyło się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń:

• o 25% (95% CI: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• o 12% (95% CI: 5% do 19%, p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• o 9% (95% CI: 1% do 16%, p=0,024) w porównaniu do FP

²³

Również sam salmeterol i flutykazonu propionian znacząco zmniejszały częstość występowania zaostrzeń w porównaniu do placebo:

• Salmeterol: o 15% (95% CI: 7% do 22%; p<0,001)
• Flutykazonu propionian: o 18% (95% CI: 11% do 24%; p<0,001)

²⁴

Jakość życia pacjentów z POChP

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia, oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (ang. St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), poprawiła się u wszystkich pacjentów poddanych aktywnemu leczeniu w porównaniu do placebo. ²⁵

Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat leczenia produktem złożonym zawierającym salmeterol z flutykazonem wynosiła:

• -3,1 jednostki w porównaniu do placebo (95% CI: -4,1 do -2,1; p<0,001)
• -2,2 jednostki w porównaniu do salmeterolu (p<0,001)
• -1,2 jednostki w porównaniu do flutykazonu propionianu (p=0,017)

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie. ²⁶

Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat badania TORCH, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• 12,3% po podaniu placebo
• 13,3% po podaniu salmeterolu
• 18,3% po podaniu flutykazonu
• 19,6% po podaniu produktu złożonego zawierającego salmeterol z flutykazonem

Wskaźnik ryzyka dla salmeterolu z flutykazonem vs. placebo wynosił 1,64 (95% CI: 1,33 do 2,01, p<0,001). ²⁷

Nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów spowodowanych zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, wynosiła:

• 7 w grupie placebo
• 9 w grupie salmeterolu
• 13 w grupie flutykazonu propionianu
• 8 w grupie salmeterol z flutykazonem

²⁸

Nie zaobserwowano znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy grupami:

• 5,1% dla placebo
• 5,1% dla salmeterolu
• 5,4% dla flutykazonu propionianu
• 6,3% dla SFP

Wskaźnik ryzyka w przypadku SFP w porównaniu z placebo wynosił 1,22 (95% CI: 0,87 do 1,72, p=0,248). ²⁹