Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast, substancja czynna leku Promonta 10 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego i jest klasyfikowany kodem ATC: R03D C03. ¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami charakteryzującymi się silnym działaniem zapalnym. Są one uwalniane z różnych komórek immunologicznych, szczególnie z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). ²

Receptory CysLT typu-1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych człowieka, w tym w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach. Są one również obecne w innych komórkach prozapalnych, takich jak eozynofile i komórki macierzyste szpiku. Leukotrieny cysteinylowe odgrywają istotną rolę w patofizjologii astmy oraz alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. ³

W przebiegu astmy działania zależne od leukotrienów obejmują:

• Skurcz oskrzeli – powodujący zwężenie dróg oddechowych
• Wydzielanie śluzu – zwiększające objawy obturacji
• Zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych – przyczyniającą się do obrzęku
• Napływ eozynofilów – nasilający procesy zapalne

⁴

W przypadku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa w odpowiedzi na kontakt z alergenem, zarówno w fazie wczesnej jak i późnej reakcji alergicznej. Prowokacyjne testy wewnątrznosowe z zastosowaniem CysLT wykazały nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa. ⁵

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest substancją aktywną po podaniu doustnym, która charakteryzuje się wysokim powinowactwem i selektywnością do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych udowodniono, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. ⁶

Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty było dodatkowo nasilane przez montelukast. ⁷

Leczenie montelukastem wykazuje istotny wpływ na procesy immunologiczne, hamując zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego ekspozycją na alergen. Ponadto, w porównaniu z placebo, montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. ⁸

W odrębnych badaniach wykazano, że leczenie montelukastem znacząco redukuje liczbę eozynofilów nie tylko we krwi obwodowej, ale również w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). Ta redukcja liczby komórek zapalnych przekłada się bezpośrednio na kliniczną poprawę kontroli astmy. ⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast w dawce 10 mg przyjmowany raz na dobę, w porównaniu z placebo, istotnie poprawia parametry czynności układu oddechowego, co manifestowało się:

• Poprawą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano – zmiana o 10,4% przy montelukaście wobec 2,7% przy placebo
• Zwiększeniem porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 L/min przy montelukaście wobec 3,3 L/min przy placebo
• Znaczącym zmniejszeniem zapotrzebowania na leki ratunkowe (β-agoniści) – redukcja o 26,1% przy montelukaście wobec 4,6% przy placebo

¹⁰

Pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali również znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy, co przekładało się na poprawę jakości życia. ¹¹

Montelukast w terapii skojarzonej z glikokortykosteroidami

Badania kliniczne wykazały, że montelukast może być skutecznie stosowany jako lek wzmacniający działanie wziewnych glikokortykosteroidów. W porównaniu z monoterapią beklometazonem, jednoczesne stosowanie montelukastu z beklometazonem prowadziło do:

• Większej poprawy FEV1 (zmiana o 5,43% dla terapii skojarzonej wobec 1,04% dla samego beklometazonu)
• Większej redukcji zużycia β-agonistów (zmiana o -8,70% dla terapii skojarzonej wobec +2,64% dla samego beklometazonu)

¹²

W porównaniu z terapią beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, podawanego przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast zapewniał szybszą początkową reakcję na leczenie. Jednakże w 12-tygodniowym badaniu beklometazon zapewniał większą ogólną skuteczność terapeutyczną, co przejawiało się:

• Większą poprawą FEV1 (zmiana o 13,3% dla beklometazonu wobec 7,49% dla montelukastu)
• Większą redukcją zużycia β-agonistów (zmiana o -43,89% dla beklometazonu wobec -28,28% dla montelukastu)

¹³

Warto jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów montelukast wykazywał porównywalną skuteczność do beklometazonu. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem osiągnęło poprawę FEV1 o około 11% lub więcej w stosunku do wartości początkowej, podczas gdy w grupie leczonej beklometazonem taki efekt uzyskano u 50% pacjentów. ¹⁴

Montelukast w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające skuteczność montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych w wieku 15 lat i starszych, u których współwystępowała astma. Montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie znamienną poprawę w zakresie dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo. ¹⁵

Ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa uwzględniała:

• Objawy nosowe występujące w ciągu dnia:
  • Przekrwienie błony śluzowej nosa
  • Wodnisty wyciek z nosa
  • Kichanie
  • Swędzenie nosa
• Objawy występujące w nocy:
  • Przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu
  • Trudności w zasypianiu
  • Ilość przebudzeń w ciągu nocy

¹⁶

Zarówno w ogólnej ocenie dokonywanej przez pacjentów, jak i lekarzy, montelukast wykazał znamienną poprawę objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo. Należy podkreślić, że ocena skuteczności w leczeniu astmy nie była głównym celem tego badania. ¹⁷

Badania u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę znacząco poprawiał parametry czynności układu oddechowego w porównaniu z placebo:

• Poprawa FEV1 o 8,71% przy montelukaście wobec 4,16% przy placebo
• Zwiększenie porannego PEFR o 27,9 L/min przy montelukaście wobec 17,8 L/min przy placebo
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% przy montelukaście wobec wzrostu o 8,2% przy placebo

¹⁸

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje również istotną skuteczność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zaobserwowano:

• Maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% dla montelukastu wobec 32,40% dla placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowego FEV1 wynosił 44,22 minut dla montelukastu wobec 60,64 minut dla placebo

¹⁹

Działanie ochronne montelukastu przed powysiłkowym skurczem oskrzeli utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Podobny efekt wykazano również w krótkotrwałym badaniu u dzieci:

• Maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 18,27% dla montelukastu wobec 26,11% dla placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił 17,76 minut dla montelukastu wobec 27,98 minut dla placebo

²⁰

W obu badaniach oceniających wpływ montelukastu na powysiłkowy skurcz oskrzeli, efekt działania leku badano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez całą dobę. ²¹

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

Szczególną grupę pacjentów stanowią osoby z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy. W tej populacji leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy u pacjentów otrzymujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy:

• Poprawa FEV1 o 8,55% przy montelukaście wobec spadku o 1,74% przy placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% przy montelukaście wobec wzrostu o 2,09% przy placebo

²²