Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pregabalin Reddy 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Niniejsza sekcja przedstawia szczegółowe informacje dotyczące danych przedklinicznych związanych z bezpieczeństwem stosowania pregabaliny, uzyskanych na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych. Dane te są istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku Pregabalin Reddy przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta laboratoryjne w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Podczas badań toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który przejawiał się jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja.²

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.⁵

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Zaobserwowano również niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak był on przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Ocena genotoksyczności

W serii testów przeprowadzonych in vitro i in vivo wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy z następującymi wynikami:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.⁹
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁰

Spośród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Zarówno w krótkoterminowej, jak i w ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma dowodów, które wskazywałyby na istnienie takiego ryzyka u ludzi.¹¹

Toksyczność u młodych szczurów

Badania na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w porównaniu ze szczurami dorosłymi. Stwierdzono jednak, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Nadreaktywność
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)¹²

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był już widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji.¹³