Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina wykazuje przewidywalny, liniowy profil farmakokinetyczny, który jest podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Małe międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce (<20%) pozwalają na przewidywanie parametrów po podaniu dawek wielokrotnych na podstawie danych uzyskanych po dawce jednorazowej, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.<sup data-drug="Pregabalin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, przy czym wartość ta pozostaje niezależna od wielkości podanej dawki. Stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko – po 24-48 godzinach od rozpoczęcia regularnego podawania leku.²

Spożywanie posiłków podczas przyjmowania pregabaliny wpływa na parametry farmakokinetyczne leku – powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że pomimo tych zmian, podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania leku.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyki pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych opartych na wypieraniu z wiązania białkowego.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit, N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki. Podczas badań przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują ścisłą korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

Ze względu na dominującą drogę eliminacji przez nerki, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych zabiegom hemodializy wymagane jest odpowiednie dostosowanie dawki. Podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%, co wskazuje na konieczność podania dawki dodatkowej po zakończeniu tego zabiegu.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych, farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu. Ta cecha, w połączeniu z małymi międzyosobniczymi różnicami w farmakokinetyce, pozwala na stosunkowo łatwe przewidywanie stężeń leku u konkretnego pacjenta.<sup data-drug="Pregabalin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje ścisłą zależność od klirensu kreatyniny, przy czym jest to zależność wprost proporcjonalna. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki. Pregabalina jest skutecznie usuwana z organizmu podczas hemodializy – 4-godzinny zabieg zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%. Z tego powodu pacjenci dializowani powinni otrzymywać dawkę dodatkową bezpośrednio po zakończeniu zabiegu hemodializy.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na stężenie leku w osoczu. W związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek: 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹²

Stwierdzono liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi Cmax i AUC w każdej grupie wiekowej. Istotną obserwacją było ustalenie, że u dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o większej masie ciała. Wynika to z faktu, że klirens skorygowany względem masy ciała był u tych pacjentów o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio:¹⁴

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowi istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, podczas gdy masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁵

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została w pełni określona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁶

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest bezpośrednio związane z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny charakterystycznym dla procesu starzenia. Konsekwencją tego jest konieczność zmniejszenia dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia funkcji nerek.¹⁷

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) przeprowadzono u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała nieznaczny wpływ lub nie miała w ogóle wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁸

Ustalono, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Przeprowadzone obliczenia wskazują, że szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała/dobę) wynosiłaby:¹⁹

• 0,31 mg/kg masy ciała/dobę – przy dawce leku u matki wynoszącej 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała/dobę – przy maksymalnej dawce leku u matki wynoszącej 600 mg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁰