Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX16), klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe. Pod względem chemicznym jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest wiązanie się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja z tym białkiem skutkuje modyfikacją przepływu jonów wapnia, co przekłada się na efekt terapeutyczny leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego w różnych stanach chorobowych. Wykazano skuteczność w leczeniu neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścowej oraz w bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że brak jest danych z badań prowadzonych na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została oceniona w licznych kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania. Przeprowadzono 10 kontrolowanych badań klinicznych trwających do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Oba schematy dawkowania wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Działanie przeciwbólowe pregabaliny uwidacznia się stosunkowo szybko. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Istotną poprawę kliniczną, definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%, odnotowano u znaczącego odsetka pacjentów. W kontrolowanych badaniach w obwodowym bólu neuropatycznym taką poprawę wyraziło 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Interesująca obserwacja dotyczy wpływu senności na skuteczność leczenia – wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę obserwowano u 33% leczonych pregabaliną i 18% przyjmujących placebo, natomiast w grupie pacjentów z sennością poprawę odnotowano u 48% leczonych pregabaliną wobec 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym w ośrodkowym bólu neuropatycznym poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona z zastosowaniem pregabaliny była przedmiotem 3 kontrolowanych badań klinicznych trwających 12 tygodni, w których stosowano schematy dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Efekt przeciwpadaczkowy pregabaliny objawia się szybko – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Dostępne są jednak dane z badań farmakokinetyki i tolerancji, obejmujących pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65). Obserwowane w tej grupie działania niepożądane były podobne do występujących u dorosłych.¹⁰

W rozszerzonej analizie bezpieczeństwa przeprowadzono:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio, 54-osobowej i 431-osobowej grupy dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie u dzieci i młodzieży działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań prowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

Szczegółowe wyniki 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo u pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) wykazały zróżnicowaną skuteczność w zależności od dawki. Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) – istotna statystycznie różnica wobec placebo (p = 0,0068)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę) – brak istotnej różnicy wobec placebo (p = 0,2600)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych pacjentów pediatrycznych (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zaobserwowano następujące zmiany mediany częstości napadów (przed leczeniem → wizyta końcowa):

• 4,7 → 3,8 w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• 5,4 → 1,4 w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę – istotna statystycznie redukcja wobec placebo (p = 0,0223)
• 2,9 → 2,3 w grupie otrzymującej placebo

¹³

Oceniano również skuteczność pregabaliny w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo. Badanie objęło 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 osób w wieku 5-16 lat), którzy otrzymywali pregabalinę jako terapię wspomagającą w dawkach:

• 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)

lub placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił odpowiednio 41,3%, 38,9% i 41,7% w grupach otrzymujących pregabalinę 5 mg/kg mc./dobę, pregabalinę 10 mg/kg mc./dobę oraz placebo. Wyniki te wskazują na brak różnic w skuteczności wobec placebo.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została poddana ocenie w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu BID. Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Stwierdzono natomiast, że pregabalina i lamotrygina charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• sześć kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Efekt terapeutyczny pregabaliny w GAD pojawia się szybko – zmniejszenie nasilenia objawów lękowych mierzone skalą oceny lęku Hamiltona (HAM-A) obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni istotną poprawę, definiowaną jako redukcję o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od początku do zakończenia badania, zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Objaw ten najczęściej ustępował w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

Kompleksowa ocena okulistyczna została przeprowadzona u ponad 3600 pacjentów w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Badania obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badanie dna oka po rozszerzeniu źrenicy

W badanej grupie zaobserwowano następujące nieprawidłowości:

²⁰