Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Polpix SR 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ropinirolu

Przedkliniczne badania nad ropinirolem, substancją czynną preparatu Polpix SR, dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania w zakresie wpływu na reprodukcję, potencjalnej toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz farmakologii bezpieczeństwa. Dane te są kluczowe dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu ropinirolu na płodność samic szczurów zaobserwowano zaburzenia implantacji zarodka, co było związane z obniżeniem poziomu prolaktyny przez ropinirol. Istotnym jest fakt, że prolaktyna nie jest niezbędna do implantacji zarodka u ludzi, co zmniejsza znaczenie kliniczne tej obserwacji.²

Badania na ciężarnych szczurach wykazały następujące efekty zależne od dawki ropinirolu:³

• Przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadającej w przybliżeniu dwukrotności najwyższej wartości AUC podczas stosowania maksymalnej dawki zalecanej u ludzi – MRHD) obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów
• Przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadającej w przybliżeniu trzykrotności najwyższej wartości AUC podczas stosowania MRHD) stwierdzono zwiększenie częstości obumierania płodów
• Przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadającej w przybliżeniu pięciokrotności najwyższej wartości AUC podczas stosowania MRHD) zaobserwowano wady wrodzone palców

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (około czterokrotność najwyższej wartości AUC podczas stosowania MRHD). Również u królików nie zaobserwowano wpływu na organogenezę przy podaniu 20 mg/kg (9,5-krotność średniej wartości Cmax podczas stosowania MRHD).⁴

Interesującą obserwacją jest, że ropinirol w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniej wartości Cmax podczas stosowania MRHD) podany królikom w skojarzeniu z L-dopą powodował częstsze występowanie i większe nasilenie wad rozwojowych niż w przypadku podawania samej L-dopy. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych.⁵

Profil toksyczności

Profil toksyczności ropinirolu związany jest głównie z jego mechanizmem działania farmakologicznego i obejmuje:⁶

• Zmiany zachowania – związane z wpływem na receptory dopaminergiczne w układzie nerwowym
• Hipoprolaktynemię – wynikającą z agonistycznego działania na receptory dopaminowe D2 w przysadce
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – efekt naczyniorozszerzający
• Zwolnienie czynności serca – wpływ na układ sercowo-naczyniowy
• Opadanie powiek – objaw neurologiczny
• Ślinienie się – wpływ na układ autonomiczny

W długoterminowych badaniach na szczurach albinosach przy zastosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło i nie występował u innych gatunków.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego ropinirolu. Brak genotoksyczności jest istotnym aspektem bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁸

Rakotwórczość

Dwuletnie badania na myszach i szczurach z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były:⁹

• Rozrost komórek Leydiga w jądrach
• Gruczolak jądra

Zmiany te były wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Co istotne, zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene), co może mieć teoretyczne znaczenie dla funkcji elektrycznej serca. Jednakże wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa w tym zakresie.¹¹