Właściwości farmakokinetyczne fenytoiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Phenytoin Hikma (roztwór do wstrzykiwań 50 mg/ml) obejmują szereg procesów, którym podlega substancja czynna – fenytoina – w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na poszczególne aspekty farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Fenytoina podana drogą doustną jest absorbowana głównie w jelicie cienkim. Po podaniu pojedynczej dawki, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zazwyczaj po 4 do 6 godzinach, choć może to nastąpić w przedziale od 3 do 12 godzin. Biodostępność fenytoiny charakteryzuje się znacznymi wahaniami zarówno między różnymi pacjentami, jak i u tego samego pacjenta w różnym czasie.²

Dystrybucja

Fenytoina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. Wiąże się głównie z albuminą surowicy krwi w zakresie od 83% do 94%. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że u noworodków stopień wiązania leku z białkami jest obniżony, co może wpływać na efektywne stężenie wolnej frakcji leku.³

Fenytoina przenika przez barierę łożyskową, osiągając w osoczu płodu stężenia zbliżone do stężeń obserwowanych u matki. Ponadto wykazano, że fenytoina kumuluje się w wątrobie płodu, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży.⁴

Metabolizm

Fenytoina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – aż 95% substancji ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest oksydacyjny metabolizm wątrobowy, z dominującym procesem 4-hydroksylacji, któremu podlega 80% metabolizowanych produktów. Głównym metabolitem jest glukuronid p-hydroksy-di-fenylo-hydantoiny, który jest obecny w krążeniu wątrobowo-jelitowym.⁵

W metabolizmie fenytoiny kluczową rolę odgrywają enzymy cytochromu P450:

• CYP2C9 – jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm fenytoiny, odpowiadającym za 90% wewnętrznego klirensu netto⁶
• CYP2C19 – odgrywa minimalną rolę, odpowiadając za około 10% wewnętrznego klirensu netto, jednak jego udział może nieznacznie wzrastać przy wyższych stężeniach fenytoiny⁷

Kinetyka wysycenia

Szczególną cechą farmakokinetyki fenytoiny jest kinetyka wysycenia (kinetyka zerowego rzędu). Wynika ona z faktu, że układ enzymatyczny odpowiedzialny za hydroksylację fenytoiny w wątrobie ulega wysyceniu przy wysokich stężeniach leku w osoczu. W konsekwencji:

• Okres półtrwania fenytoiny jest zależny od stężenia w osoczu⁸
• Dodatkowe dawki fenytoiny mogą wydłużać okres półtrwania⁹
• Nawet niewielkie zwiększenie dawki (o 10% lub więcej) może spowodować nieproporcjonalnie duży wzrost stężenia leku w stanie stabilnym, prowadząc potencjalnie do zatrucia¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania fenytoiny w osoczu wynosi od 20 do 60 godzin. Wykazuje on jednak zmienność w zależności od:

• Wieku pacjenta – jest zwykle krótszy u dzieci¹¹
• Stopnia dojrzałości – wydłużenia okresu półtrwania można oczekiwać u wcześniaków i noworodków¹²
• Dawki – przy dawkach toksycznych okres półtrwania ulega wydłużeniu¹³

Interakcje farmakokinetyczne

Klirens wątrobowy fenytoiny może być zaburzany przez inhibitory enzymów cytochromu P450 zaangażowanych w jej metabolizm:

• Inhibitory CYP2C9, takie jak fenylbutazon i sulfafenazol, mogą obniżać klirens wątrobowy fenytoiny¹⁴
• Podobne zjawisko obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2C19, np. tyklopidynę¹⁵

Stężenie terapeutyczne i toksyczne

Zakres terapeutyczny stężenia fenytoiny w osoczu wynosi zazwyczaj od 10 do 20 µg/ml. Stężenia przekraczające 25 µg/ml mogą wywoływać działania toksyczne, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście monitorowania stężenia leku.¹⁶