Właściwości farmakodynamiczne paroksetyny

Paroksetyna, substancja czynna leku Paroxinor, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, a dokładniej do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sklasyfikowanych kodem ATC N06A B05. Jej działanie terapeutyczne obejmuje szereg zaburzeń psychicznych, w tym depresję, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne i różne typy zaburzeń lękowych.¹

Mechanizm działania

Paroksetyna działa jako silny i selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotonina). Jej skuteczność terapeutyczna w leczeniu zaburzeń depresyjnych, obsesyjno-kompulsyjnych, zespołu lęku społecznego, zaburzeń lękowych uogólnionych, zaburzeń stresowych pourazowych oraz zaburzeń lękowych z napadami lęku przypisuje się zdolności do specyficznego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach mózgowych.²

Pod względem struktury chemicznej paroksetyna różni się od trójpierścieniowych, czteropierścieniowych oraz innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych, co wpływa na jej specyficzny profil działania i interakcji receptorowych.³

Profil receptorowy

Powinowactwo receptorowe paroksetyny charakteryzuje się słabym oddziaływaniem na receptory cholinergiczne typu muskarynowego, co potwierdzają badania na zwierzętach wykazujące jej słabe działanie cholinolityczne.⁴

Badania in vitro potwierdziły selektywne działanie paroksetyny, wykazując jej małe powinowactwo do szeregu receptorów, w tym:

• receptorów adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta
• receptorów dopaminowych (D2)
• receptorów podobnych do receptorów 5-HT1
• receptorów 5-HT2
• receptorów histaminowych (H1)

⁵

Ta ograniczona aktywność na receptory postsynaptyczne została potwierdzona w badaniach in vivo, które wykazały brak działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy oraz brak właściwości hipotensyjnych.⁶

Efekty farmakodynamiczne

Paroksetyna wykazuje szereg korzystnych właściwości farmakodynamicznych:

Nie wpływa na czynności psychomotoryczne pacjentów i nie nasila działania hamującego etanolu.⁷

Podobnie jak inne leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, paroksetyna może powodować objawy nadmiernego pobudzenia receptora 5-HT, jeśli jest podawana zwierzętom, którym wcześniej podano inhibitory monoaminooksydazy lub tryptofan.⁸

Badania behawioralne i elektroencefalograficzne (EEG) wykazały, że paroksetyna ma słabe działanie pobudzające, ale występuje ono jedynie w dawkach przewyższających te wymagane do zahamowania wychwytu serotoniny. Co istotne, właściwości pobudzające paroksetyny różnią się od działania amfetaminy.⁹

Badania na modelach zwierzęcych wskazują na dobrą tolerancję paroksetyny pod względem działania na układ krążenia. U zdrowych osób paroksetyna nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca ani zapisu elektrokardiograficznego.¹⁰

W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt noradrenaliny, paroksetyna charakteryzuje się znacznie mniejszą tendencją do hamowania hipotensyjnego działania guanetydyny.¹¹

Lek podawany rano nie wywiera niekorzystnego wpływu na jakość i czas trwania snu. Co więcej, po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej, pacjenci mogą doświadczyć poprawy jakości snu.¹²

Skuteczność kliniczna

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje podobną skuteczność jak standardowe leki przeciwdepresyjne. Istnieją również dowody na jej wartość terapeutyczną u pacjentów, którzy nie reagują na standardowe metody leczenia.¹³

Zależność dawka-efekt

Badania z zastosowaniem stałej dawki paroksetyny wykazały płaską krzywą zależności odpowiedzi od dawki, co sugeruje brak dodatkowych korzyści terapeutycznych przy zastosowaniu dawek większych niż zalecane. Niemniej jednak, w niektórych przypadkach klinicznych, zwiększenie dawki może przynieść korzyści u wybranych pacjentów.¹⁴

Długotrwała skuteczność

Skuteczność długoterminowa paroksetyny została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych:

W przypadku depresji, 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem leczenia podtrzymującego wykazało znacząco niższy odsetek nawrotów u pacjentów otrzymujących paroksetynę w dawce 20-40 mg na dobę (12%) w porównaniu do grupy placebo (28%).¹⁵

W leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, przeprowadzono trzy 24-tygodniowe badania oceniające skuteczność leczenia podtrzymującego. W jednym z tych badań stwierdzono znamienną różnicę w odsetku pacjentów z nawrotem między grupą leczoną paroksetyną (38%) a grupą otrzymującą placebo (59%).¹⁶

Dla zaburzeń lękowych z napadami lęku przeprowadzono 24-tygodniowe badanie leczenia podtrzymującego, które wykazało nawroty jedynie u 5% pacjentów otrzymujących paroksetynę (w dawce 10-40 mg na dobę) w porównaniu do 30% pacjentów w grupie placebo. Podobne wyniki uzyskano w 36-tygodniowym badaniu leczenia podtrzymującego.¹⁷

Należy zaznaczyć, że nie wykazano wystarczająco długotrwałej skuteczności paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzeń lękowych uogólnionych oraz zaburzeń stresowych pourazowych.¹⁸

Analiza bezpieczeństwa

Zdarzenia samobójcze u dorosłych

Analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących paroksetyny u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała pewne zróżnicowanie ryzyka zachowań samobójczych w zależności od wieku:

U młodych dorosłych (18-24 lat) zaobserwowano zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie paroksetyny w porównaniu do placebo (2,29% vs 0,92%). W starszych grupach wiekowych podobnego zwiększenia częstości zachowań samobójczych nie stwierdzono.¹⁹

U dorosłych pacjentów (>18 lat) z ciężkim epizodem depresyjnym leczonych paroksetyną stwierdzono zwiększenie częstości zachowań samobójczych w porównaniu do placebo (0,32% vs 0,05%). Wszystkie zgłoszone zdarzenia stanowiły próby samobójcze, a większość z nich (8 z 11) wystąpiła u młodszych dorosłych.²⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych (10-12 tygodni) badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące objawy niepożądane w grupie leczonej paroksetyną (występujące u co najmniej 2% pacjentów oraz co najmniej dwa razy częściej niż w grupie placebo):

• Zaburzenia psychiczne: wzmożenie zachowań samobójczych (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze), samookaleczenia oraz zwiększona wrogość. Myśli i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych u młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
• Zaburzenia zachowania: zwiększona wrogość występowała głównie u dzieci z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, szczególnie w wieku poniżej 12 lat.
• Inne objawy: zmniejszenie apetytu, drżenie, potliwość, wzmożona aktywność ruchowa, pobudzenie, chwiejność emocjonalna (płaczliwość, wahania nastroju).

²¹

Podczas fazy zmniejszania dawki paroksetyny lub po całkowitym odstąpieniu leku obserwowano następujące objawy (występowały u co najmniej 2% pacjentów i dwa razy częściej niż w grupie placebo):

• chwiejność emocjonalna (w tym: płaczliwość, wahania nastroju, samookaleczenia, myśli i próby samobójcze)
• nerwowość
• zawroty głowy
• nudności
• bóle brzucha

²²

W pięciu badaniach z użyciem grup równoległych, trwających od ośmiu tygodni do ośmiu miesięcy, krwawienia, głównie w obrębie skóry i błon śluzowych, obserwowano u 1,74% pacjentów leczonych paroksetyną, podczas gdy w grupie placebo częstość ta wynosiła 0,74%.²³