Charakterystyka farmakokinetyczna tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego Palexia retard, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie kliniczne w ocenie efektywności terapii przeciwbólowej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tego leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%. Ta stosunkowo niska wartość wynika z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia, jakiemu podlega substancja w organizmie. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) obserwuje się zazwyczaj między 3 a 6 godziną od momentu przyjęcia leku.²

Istotną właściwością farmakokinetyczną tapentadolu jest obserwowana proporcjonalność zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w zależności od zastosowanej dawki doustnej w zakresie terapeutycznym. Badania, w których wielokrotnie podawano tapentadol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg), wykazały współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Taki współczynnik wynika zarówno z odstępów między kolejnymi dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania leku. Stabilne stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest już drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania dotyczące wpływu pokarmu na wchłanianie tapentadolu wykazały, że po spożyciu bogatotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania wartości AUC i Cmax zwiększały się odpowiednio o 8% i 18%. Obserwowane zmiany mieszczą się jednak w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu i są uznawane za klinicznie nieistotne. W związku z tym produkt leczniczy Palexia retard może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja w tkankach

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l. Parametr ten wskazuje na intensywne przenikanie leku do tkanek. Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo mały i wynosi około 20%, co istotnie zmniejsza prawdopodobieństwo występowania interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami.⁵

Metabolizm i biotransformacja

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest bardzo intensywny – około 97% leku macierzystego podlega biotransformacji. Główny szlak metaboliczny stanowi sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu.⁶

Podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji są UDP-glukuronylotransferazy (UGT), głównie izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ponadto tapentadol jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Powstałe metabolity podlegają następnie reakcjom sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż proces glukuronidacji. Co istotne klinicznie, żaden z metabolitów nie wykazuje działania przeciwbólowego.⁷

Eliminacja i wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi średnio 5-6 godzin.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne wykazały, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) jest porównywalna z ekspozycją u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyna różnica dotyczy wartości Cmax, która u osób starszych jest mniejsza o 16% w porównaniu do grupy młodszych pacjentów.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i Cmax tapentadolu pozostają podobne niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia). Natomiast dla O-glukuronidu tapentadolu obserwuje się zwiększoną ekspozycję (AUC) wraz z nasileniem niewydolności nerek. Porównując z osobami o prawidłowej funkcji nerek, wartość AUC dla O-glukuronidu tapentadolu była:¹⁰

• 1,5 razy większa u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 2,5 razy większa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 5,5 razy większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Powyższe dane wskazują na kumulację głównego metabolitu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu do osób o prawidłowej funkcji wątroby. Różnice w parametrach farmakokinetycznych zależą od stopnia zaburzenia funkcji wątroby i wynoszą w stosunku do osób z prawidłową funkcją wątroby:¹²

Dodatkowo zaobserwowano, że u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby zmniejsza się udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu w całkowitym metabolizmie leku.¹³

Populacja pediatryczna

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne wykazały, że przy stosowaniu dawkowania dostosowanego do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy u pacjentów pediatrycznych mieszczą się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych.¹⁴

W populacji pediatrycznej nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ posiłku na wchłanianie leku. W badaniach klinicznych fazy II/III u dzieci i młodzieży lek Palexia retard podawano niezależnie od przyjmowanych posiłków. Na podstawie danych dotyczących skuteczności uznano, że efekt podania leku po posiłku nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Dlatego lek Palexia retard może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.¹⁵

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że średnia (± SD) pozorna objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej wynosi:¹⁶

• 528 L (± 227 L) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 795 L (± 220 L) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Metabolizm u dzieci i młodzieży

U pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 5 miesięcy metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.¹⁷

Eliminacja u dzieci i młodzieży

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że średni (± SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej wynosi:¹⁸

• 135 L/h (± 51 L/h) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 180 L/h (± 45 L/h) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki tapentadolu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.¹⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, które stanowią układ o dużej wydajności i małym powinowactwie. System ten nie ulega łatwemu wysyceniu, nawet w warunkach chorobowych. Ponadto, stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe od stężeń potencjalnie hamujących proces glukuronidacji. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych na drodze glukuronidacji jest niewielkie.²⁰

W badaniach klinicznych oceniano możliwy wpływ takich substancji jak paracetamol, naproksen, kwas acetylosalicylowy i probenecyd na proces glukuronidacji tapentadolu. Wyniki tych badań wykazały, że:²¹

• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 57%

Pomimo obserwowanych zmian, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.²²

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem oraz omeprazolem w celu oceny możliwego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.²³

W badaniach in vitro nie wykazano potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. W związku z tym nie jest prawdopodobne występowanie klinicznie istotnych interakcji farmakologicznych za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.²⁴

Ze względu na niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%), prawdopodobieństwo interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami jest niewielkie.²⁵

W populacji pediatrycznej nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji między lekami.²⁶