Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palexia retard (tapentadol)

Dane przedkliniczne dotyczące tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Palexia retard, obejmują szereg badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne, karcynogenne oraz wpływ na rozród i rozwój. Informacje te są istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa tego leku stosowanego w leczeniu bólu.¹

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

W ramach oceny potencjału genotoksycznego tapentadolu przeprowadzono szereg testów in vitro oraz in vivo. W teście Amesa u bakterii tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego. Podczas pierwszej serii badań aberracji chromosomowych in vitro uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu testu rezultaty były jednoznacznie negatywne. Dalsze badania in vivo dotyczące dwóch kluczowych punktów końcowych – aberracji chromosomowej oraz nieplanowanej syntezy DNA – również nie wykazały potencjału genotoksycznego tapentadolu, nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek.²

W zakresie potencjału karcynogennego przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi.³

Wpływ na płodność i rozwój prenatalny

Badania przedkliniczne oceniające wpływ tapentadolu na płodność nie wykazały zaburzeń funkcji reprodukcyjnych zarówno u osobników męskich, jak i żeńskich szczurów. Jednakże po podaniu dużych dawek tapentadolu zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność zarodków w macicy. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie wyjaśniony – nie ustalono, czy efekt ten był związany z wpływem na samce czy samice.⁴

W badaniach oceniających potencjał teratogenny tapentadolu prowadzonych na szczurach i królikach po podaniu dożylnym i podskórnym nie stwierdzono działania teratogennego. Niemniej jednak, po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (dawki przekraczające zakres terapeutyczny) obserwowano opóźnienie rozwoju oraz działanie embriotoksyczne, objawiające się przede wszystkim zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Efekty te były związane z aktywnością tapentadolu wobec receptora opioidowego μ. Dodatkowo, w badaniach na szczurach po podaniu dożylnym stwierdzono zmniejszoną przeżywalność zarodków w macicy.⁵

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniach na szczurach wykazano, że tapentadol przenika do mleka samic i może wpływać na potomstwo karmione przez samice otrzymujące ten lek. U noworodków szczurzych bezpośrednio narażonych na działanie tapentadolu wydzielanego do mleka samic w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu obserwowano zwiększoną śmiertelność, nawet przy dawkach nietoksycznych dla matek. Badania potwierdziły, że zarówno tapentadol, jak i jego metabolit O-glukuronid tapentadolu przenikają do mleka w stopniu zależnym od dawki.⁶

Należy podkreślić, że mimo wzrostu śmiertelności, nie stwierdzono żadnego wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne u młodych osobników.⁷

Badania na młodych szczurach

Przeprowadzono również szczegółowe badania na młodych szczurach leczonych tapentadolem od 6 do 90 dnia po urodzeniu, co odpowiada okresowi od niemowlęctwa, przez dzieciństwo, aż do dojrzewania u ludzi. W tych badaniach zaobserwowano:⁸

• W pierwszych 3 dniach leczenia stwierdzono liczbowo większą śmiertelność przy dawkach ≥ 25 mg/kg/dobę, przy czym ekspozycja na tapentadol w osoczu przy najniższym obserwowanym poziomie działania niepożądanego (LOAEL) była porównywalna z przewidywaną kliniczną ekspozycją na tapentadol w osoczu u dzieci.⁹
• U szczurów w wieku powyżej 10 dni tapentadol był dobrze tolerowany, bez obserwacji objawów klinicznych związanych z leczeniem.¹⁰
• Nie stwierdzono wpływu na masę ciała, spożycie pokarmu, rozwój przed odsadzeniem, rozwój reprodukcyjny, wzrost kości długich, aktywność ruchową, zachowanie ani na uczenie się i pamięć.¹¹
• Badania masy narządów oraz ocena makroskopowa i mikroskopowa nie wykazały zmian związanych z leczeniem.¹²
• Tapentadol nie wpływał na rozwój płciowy, krycie ani parametry ciąży u leczonych zwierząt.¹³

Podsumowując, wyniki badań przedklinicznych wskazują na brak potencjału genotoksycznego i karcynogennego tapentadolu. Obserwowano natomiast pewne efekty w zakresie przeżywalności zarodków przy wysokich dawkach oraz przeżywalności noworodków eksponowanych na tapentadol poprzez mleko matki w bardzo wczesnym okresie życia. Tapentadol przenika do mleka, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku Palexia retard u kobiet karmiących piersią.¹⁴