Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące okskarbazepiny i jej farmakologicznie czynnego metabolitu, monohydroksypochodnej (MHD), pochodzą z szeregu badań laboratoryjnych i doświadczeń na zwierzętach, które umożliwiają ocenę bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych, immunotoksycznych, reprodukcyjnych oraz rakotwórczych.¹

Badania toksykologiczne

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano zróżnicowane efekty. U szczurów wykazano nefrotoksyczne działanie leku, czego nie obserwowano w analogicznych badaniach na psach i myszach. Ta rozbieżność wskazuje na gatunkowo-specyficzny charakter tego działania toksycznego.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania immunostymulacji na modelu mysim wykazały potencjał uczulający leku. Zarówno MHD (w większym stopniu), jak i sama okskarbazepina (w mniejszym stopniu) mogą wywoływać reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego. Ten rodzaj odpowiedzi immunologicznej może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych reakcji alergicznych.³

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD przyniosły niejednoznaczne wyniki. W teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej, okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii. Ponadto zarówno okskarbazepina, jak i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej.⁴

Jednak w innych testach nie potwierdzono potencjału genotoksycznego. MHD dała ujemny wynik testu Amesa, a w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny ani MHD. Co istotne, w teście na szpiku kostnym szczura in vivo zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie wykazywały działań klastogennych ani aneugenicznych (nie obserwowano tworzenia mikrojąder).⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu okskarbazepiny na płodność u szczurów nie wykazały negatywnego działania na samce i samice po podaniu dawek doustnych do 150 mg/kg m.c./dobę, dla których nie ustalono marginesu bezpieczeństwa. Jednakże, zastosowanie MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi skutkowało u samic zaobserwowaniem:⁶

• Zaburzeń cyklu rujowego – zakłócenia regularnego cyklu estralnego u badanych samic
• Zmniejszonej liczby ciałek żółtych – co wpływa na potencjał reprodukcyjny
• Zmniejszonej liczby implantacji – ograniczenie osadzania się zarodków w macicy
• Zmniejszonej liczby żywych zarodków – spadek przeżywalności wczesnych form rozwojowych

Standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach wykazały istotne niepożądane efekty rozwojowe. W badaniach tych zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz opóźnienie przed- i/lub pourodzeniowego rozwoju potomstwa. Należy podkreślić, że efekty te występowały po zastosowaniu dawek wywołujących toksyczność matczyną.⁷

W jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania leku na zarodek i płód zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura. Wady te pojawiły się po zastosowaniu okskarbazepiny lub MHD w dawkach powodujących również toksyczne działanie u matek, co sugeruje, że efekt teratogenny może być powiązany z ogólną toksycznością leku dla organizmu matki.⁸

Rakotwórczość

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy okskarbazepiny i MHD u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano szereg zmian nowotworowych zależnych od gatunku badanych zwierząt:⁹

• Nowotwory wątroby – obserwowane u szczurów i myszy, prawdopodobnie związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. To działanie jest słabe lub nie występuje u ludzi, choć nie można go całkowicie wykluczyć.¹⁰
• Nowotwory jąder – obserwowane u szczurów, prawdopodobnie indukowane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. Ponieważ u ludzi nie obserwuje się takiego zwiększenia stężenia tego hormonu, uważa się, że ten rodzaj nowotworów nie ma znaczenia klinicznego.¹¹
• Nowotwory z komórek ziarnistych dróg płciowych żeńskich – w badaniu działania rakotwórczego MHD u szczurów zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w obrębie szyjki macicy i pochwy. Zmiany te występowały przy stężeniach leku porównywalnych z przewidywanym stężeniem w organizmie człowieka.¹²

Mechanizm powstawania nowotworów z komórek ziarnistych nie został dotychczas w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu charakterystycznym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla pacjentów ludzkich pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.¹³

Interpretacja danych przedklinicznych

Całokształt przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD wskazuje, że przy zachowaniu właściwych dawek terapeutycznych lek nie stanowi szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach na zwierzętach, szczególnie w kontekście stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania toksyczne występowały głównie przy dawkach przekraczających dawki stosowane klinicznie lub były specyficzne gatunkowo, co ogranicza ich znaczenie dla człowieka.¹⁴