Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Okskarbazepiną

Stosowanie okskarbazepiny wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić przy leczeniu pacjentów tym lekiem.¹

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu okskarbazepiny do obrotu zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości typu I (natychmiastowe), które obejmowały: wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Szczególnie niebezpieczne są przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego w obrębie krtani, głośni, warg i powiek, które mogą wystąpić zarówno po pierwszej, jak i po kolejnych dawkach leku. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie okskarbazepiny i rozpocząć alternatywne leczenie.²

Pacjenci z wcześniejszymi reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę powinni zostać poinformowani, że u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje skórne) również na okskarbazepiną. Co istotne, reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą także pojawić się u pacjentów, u których wcześniej nie obserwowano nadwrażliwości na karbamazepinę. Takie reakcje mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego bądź innych narządów, występując samodzielnie lub jako element reakcji układowej.³

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko w związku ze stosowaniem okskarbazepiny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona – ciężka reakcja nadwrażliwości obejmująca skórę i błony śluzowe
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) – potencjalnie zagrażająca życiu reakcja skórna
• Rumień wielopostaciowy – reakcja skórna charakteryzująca się zmianami plamisto-grudkowymi

Pacjenci z takimi reakcjami mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te mogą zagrażać życiu, a w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Reakcje te obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, a średni czas od rozpoczęcia leczenia do ich wystąpienia wynosił 19 dni. Opisano również przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepiny.⁴

W przypadku wystąpienia reakcji skórnej pacjent powinien zostać szybko poddany kontroli lekarskiej, a leczenie okskarbazepiną należy natychmiast przerwać, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z lekiem. Przy przerwaniu leczenia należy rozważyć zastosowanie innego leku przeciwpadaczkowego, aby uniknąć napadów padaczkowych. Nie należy ponownie podawać okskarbazepiny pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁵

Czynniki genetyczne reakcji nadwrażliwości

Allel HLA-A*3101

Istnieją dane sugerujące związek między obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wystąpienia skórnych działań niepożądanych wywołanych przez karbamazepinę, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Wysypka lekowa z eozynofilią (DRESS)
• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Wysypka grudkowa

Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej, podobne ryzyko może dotyczyć okskarbazepiny. Częstość występowania allelu HLA-A*3101 wynosi od 2% do 5% u osób pochodzenia europejskiego i około 10% u osób pochodzenia japońskiego. U osób pochodzenia europejskiego leczonych karbamazepiną obecność tego allelu może zwiększać ryzyko skórnych reakcji (głównie o mniejszym nasileniu) z 5% do 26%.⁶

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 u osób o innym pochodzeniu jest zróżnicowana:

• Mniej niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej
• 5-12% w niektórych populacjach
• Powyżej 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna, Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawahów i Siuksów) oraz Południowych Indii (Tamil Nadu)
• 10-15% w innych rdzennych grupach etnicznych z tych regionów

Należy pamiętać, że częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów będących nośnikami danego allelu w konkretnej populacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a nawet jedna kopia allelu HLA-A*3101 wystarczy, aby zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów narażonych na ryzyko jest prawie dwa razy większy niż częstość występowania allelu.⁷

Allel HLA-B*1502

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego i tajskiego wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem rozwoju ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej, podobne ryzyko może dotyczyć pacjentów leczonych okskarbazepiną. Częstość występowania nosicieli HLA-B*1502 wynosi około 10% w populacji tajskiej i chińskiej.⁸

Jeżeli jest to możliwe, osoby pochodzenia chińskiego i tajskiego powinny być poddane badaniom przesiewowym na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub podobną chemicznie substancją czynną, taką jak okskarbazepina. W przypadku pacjentów z wyżej wymienionych populacji, u których stwierdzono obecność allelu HLA-B*1502, należy rozważyć zastosowanie okskarbazepiny tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁹

Ze względu na częstość występowania allelu HLA-B*1502 w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć genetyczne badania przesiewowe w tych grupach ryzyka. Częstość występowania tego allelu jest nieznaczna (<1%) w populacjach europejskiej, afrykańskiej, hiszpańskiej, japońskiej i koreańskiej.¹⁰

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i prawidłowego prowadzenia pacjenta. Należy pamiętać, że:

• U wielu azjatyckich pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN
• Zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej
• To samo dotyczy obecności allelu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka wystąpienia SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej

Nie badano roli innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne przyjmowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju ciężkich skórnych działań niepożądanych i związanej z nimi śmiertelności.¹¹

Informacja dla fachowego personelu medycznego

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502 zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502” na poziomie wysokiej rozdzielczości:

• Wynik dodatni – jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502
• Wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-B*1502

Podobnie, w przypadku badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101” na poziomie wysokiej rozdzielczości:

• Wynik dodatni – jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101
• Wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-A*3101

Te informacje są istotne dla prawidłowej interpretacji wyników badań genetycznych.¹²

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano przypadki nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to jest szczególnie widoczne u dzieci, ale może wystąpić również u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych okskarbazepiną należy odstawić.¹³

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną stwierdzono zmniejszenie stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l. Hiponatremia jest zazwyczaj bezobjawowa i nie wymaga modyfikacji leczenia. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powraca do normy po:

• Zmniejszeniu dawki
• Przerwaniu leczenia
• Wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczenia przyjmowania płynów)

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka hiponatremii:¹⁴

• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. zespół przypominający zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)
• Pacjenci leczeni jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną)
• Pacjenci stosujący leki z grupy NLPZ (np. indometacynę)

U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy, a następnie powtórzyć to badanie po około 2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych przez trzy pierwsze miesiące leczenia, lub w razie potrzeby. Wymienione czynniki ryzyka dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku.¹⁵

U pacjentów już leczonych okskarbazepiną, którym wprowadza się leki zmniejszające stężenie sodu, również należy oznaczyć poziom sodu w surowicy. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii podczas stosowania okskarbazepiny należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu. U innych pacjentów ocena stężenia sodu może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.¹⁶

Pacjenci z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca powinni być poddawani regularnym pomiarom masy ciała w celu wykrycia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, należy ograniczyć podaż wody. Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.¹⁷

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny o „nieznanej” częstości występowania. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania okskarbazepiny.¹⁸

Czynność wątroby

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalenia wątroby u pacjentów leczonych okskarbazepiną, przy czym większość przypadków zakończyła się pozytywnie. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy ocenić jej parametry i rozważyć przerwanie leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Czynność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, szczególnie podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Można rozważyć monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu (MHD) w osoczu.²⁰

Objawy hematologiczne

Bardzo rzadko, po dopuszczeniu okskarbazepiny do obrotu, obserwowano u pacjentów ciężkie zaburzenia hematologiczne, takie jak:

• Agranulocytoza – drastyczne zmniejszenie liczby granulocytów we krwi
• Niedokrwistość aplastyczna – stan, w którym szpik kostny nie wytwarza wystarczającej liczby nowych komórek krwi
• Pancytopenia – zmniejszenie liczby wszystkich elementów morfotycznych krwi

W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć odstawienie okskarbazepiny.²¹

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym okskarbazepiną, w różnych wskazaniach zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas stosowania okskarbazepiny.²²

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych, a w razie potrzeby rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.²³

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, że jednoczesne stosowanie okskarbazepiny wraz z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ich skuteczność. Podczas leczenia okskarbazepiną zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji.²⁴

Alkohol

Ze względu na możliwość wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci leczeni okskarbazepiną powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.²⁵

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o nasilonej częstości.²⁶

Monitorowanie stężenia leku w osoczu

Chociaż związek pomiędzy dawkowaniem a stężeniem okskarbazepiny w osoczu, a także między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w szczególnych sytuacjach:

• Do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• W sytuacjach, kiedy dochodzi do zmian w eliminacji metabolitu (MHD), np.:
  • Zmiany w czynności nerek
  • Ciąża
  • Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

W takich przypadkach monitorowanie stężenia leku może pomóc w dostosowaniu dawkowania i optymalizacji leczenia.²⁷