Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oseltix 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oseltix

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, które obejmowały ocenę farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz potencjału genotoksycznego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi podczas stosowania leku Oseltix w dawkach terapeutycznych.¹

Potencjał karcynogenny

W konwencjonalnych badaniach karcynogenności przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano zależną od dawki tendencję do zwiększonej częstości występowania niektórych nowotworów, charakterystycznych dla użytych w badaniach szczepów gryzoni. Analizując stosunek ekspozycji w badaniach na gryzoniach do przewidywanej ekspozycji u ludzi, ustalono, że powyższe wyniki nie zmieniają korzystnego stosunku korzyści do ryzyka dla oseltamiwiru we wskazaniach terapeutycznych.²

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono badania teratogenności na szczurach i królikach, stosując dawki sięgające odpowiednio 1500 mg/kg masy ciała na dobę i 500 mg/kg masy ciała na dobę. W żadnym z tych badań nie stwierdzono negatywnego wpływu na rozwój płodu.³

Badania płodności u szczurów, którym podawano dawki do 1500 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały żadnych niekorzystnych efektów zarówno u samic, jak i u samców.⁴

W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie czasu trwania porodu po zastosowaniu dawki 1500 mg/kg masy ciała na dobę. Margines bezpieczeństwa pomiędzy ekspozycją u ludzi a najwyższą dawką niewykazującą działań niepożądanych (500 mg/kg na dobę) u szczurów wynosi 480-krotność dla oseltamiwiru oraz 44-krotność dla jego aktywnego metabolitu.⁵

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Ekspozycja płodu na oseltamiwir w badaniach na szczurach i królikach wynosiła około 15-20% ekspozycji matki.⁶ U karmiących szczurów wykazano, że zarówno oseltamiwir, jak i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka.⁷

Ograniczone dane wskazują również na przenikanie oseltamiwiru i jego aktywnego metabolitu do mleka kobiecego. Ekstrapolacja danych z badań na zwierzętach pozwala oszacować, że ilość wydzielanych związków wynosiłaby odpowiednio około 0,01 mg na dobę dla oseltamiwiru i 0,3 mg na dobę dla jego aktywnego metabolitu.⁸

Reakcje miejscowe

W teście maksymalizującym przeprowadzonym na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do wywoływania podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej zaobserwowano rumień. Badania na królikach wykazały odwracalne podrażnienie oczu.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksykologiczne wykazały istotne różnice w odpowiedzi na oseltamiwir między zwierzętami dorosłymi a młodymi. U dorosłych szczurów nawet bardzo wysokie pojedyncze dawki doustne fosforanu oseltamiwiru, sięgające 1310 mg/kg masy ciała, nie powodowały żadnych reakcji niepożądanych.¹⁰

Natomiast u 7-dniowych młodych szczurów te same dawki wykazywały działanie toksyczne, w tym prowadziły do zgonów. Reakcje toksyczne obserwowano przy dawkach wynoszących 657 mg/kg masy ciała i wyższych. Przy dawce 500 mg/kg masy ciała nie obserwowano żadnych niepożądanych reakcji, również w przypadku przewlekłego podawania (500 mg/kg masy ciała na dobę od 7. do 21. dnia po porodzie).¹¹

Analiza marginesu bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa przy stosowaniu oseltamiwiru w dawkach terapeutycznych u ludzi. W porównaniu do dawek prowadzących do działań niepożądanych u zwierząt, dawki terapeutyczne u ludzi są wielokrotnie niższe. Szczególnie istotny jest obserwowany 480-krotny margines bezpieczeństwa dla oseltamiwiru oraz 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu pomiędzy ekspozycją u ludzi a dawkami, które nie powodują efektów toksycznych u szczurów.¹²