Właściwości farmakokinetyczne leku Oseltix (oseltamiwir)

Oseltix to produkt leczniczy zawierający oseltamiwir w postaci fosforanu oseltamiwiru. Jedna tabletka zawiera 75 mg substancji czynnej w formie białej, okrągłej, obustronnie wypukłej tabletki o średnicy 7,8-8,2 mm. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Fosforan oseltamiwiru (prolek) po podaniu doustnym łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Następnie ulega on wydajnemu przekształceniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Co najmniej 75% przyjętej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na sam prolek jest relatywnie niska i wynosi poniżej 5% w stosunku do wartości uzyskiwanych dla aktywnego metabolitu. Istotne jest, że stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do podanej dawki. Warto podkreślić, że jednoczesne przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na te parametry.²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ neuraminidaza (enzym wirusa grypy będący celem działania leku) wykazuje aktywność pozakomórkową. Dzięki temu karboksylan oseltamiwiru może efektywnie docierać do wszystkich miejsc, w których rozprzestrzenia się wirus grypy. Charakterystyczną cechą karboksylanu oseltamiwiru jest znikome wiązanie z białkami ludzkiego osocza, wynoszące jedynie około 3%.³

Biotransformacja

Oseltamiwir podlega wydajnemu przekształceniu do karboksylanu oseltamiwiru za pośrednictwem esteraz zlokalizowanych głównie w wątrobie. W badaniach in vitro udowodniono, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych. Ponadto, w badaniach in vivo nie stwierdzono obecności żadnych koniugatów fazy II dla obu tych związków.⁴

Eliminacja

Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany głównie (>90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Co istotne, ten aktywny metabolit nie podlega dalszym przemianom metabolicznym i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy zmniejsza się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych osób od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany całkowicie poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru wynosi 18,8 l/h, co przewyższa wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h). Wskazuje to, że poza filtracją kłębkową zachodzi również aktywne wydzielanie kanalikowe. Jedynie niewielka część podanej dawki (poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej) wydala się z kałem. ^{90 %) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20 % znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem.”>5}

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę oseltamiwiru u dzieci i młodzieży oceniano w badaniach z pojedynczą dawką u osób w wieku od 1 roku do 16 lat. Dodatkowo, na mniejszej grupie dzieci prowadzono badania nad farmakokinetyką wielokrotnych dawek w ramach oceny klinicznej skuteczności preparatu. Zaobserwowano, że młodsze dzieci charakteryzują się szybszą eliminacją zarówno proleku, jak i jego aktywnego metabolitu w porównaniu do dorosłych. Prowadzi to do mniejszej ekspozycji przy zastosowaniu tej samej dawki wyrażonej w mg/kg. Badania wykazały, że dawka 2 mg/kg masy ciała u dzieci zapewnia ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, którą uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Warto zaznaczyć, że farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszych jest już podobna do tej obserwowanej u dorosłych.⁶

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była o 25-35% wyższa w porównaniu z dorosłymi poniżej 65 roku życia otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru. Co istotne, okresy półtrwania obserwowane u osób starszych były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie analizy ekspozycji na oseltamiwir i jego tolerancji można stwierdzić, że u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawkowania nie jest konieczna, o ile nie występują u nich zaburzenia czynności nerek o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min).⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach, w których podawano 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek, wykazano, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia upośledzenia czynności nerek. Oznacza to, że wraz ze wzrostem niewydolności nerek rośnie ekspozycja na aktywny metabolit, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie badań in vitro ustalono, że u pacjentów z niewydolnością wątroby nie należy oczekiwać znaczącego zwiększenia ekspozycji na oseltamiwir ani znaczącego zmniejszenia ekspozycji na jego aktywny metabolit. Z tego względu u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.⁹

Kobiety w ciąży

Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że standardowy schemat dawkowania oseltamiwiru prowadzi do niższej ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Ekspozycja jest średnio o 30% niższa we wszystkich trymestrach ciąży. Warto jednak podkreślić, że pomimo obniżenia, przewidywalna ekspozycja pozostaje na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją również dowody z badań obserwacyjnych potwierdzające korzyści, jakie kobiety ciężarne mogą odnieść ze stosowania oseltamiwiru w standardowym schemacie dawkowania. W związku z tym nie zaleca się modyfikacji dawek ani w leczeniu, ani w profilaktyce grypy u kobiet w ciąży.¹⁰

Pacjenci z obniżoną odpornością

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z obniżoną odpornością powoduje zwiększoną ekspozycję na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Wzrost ekspozycji wynosi od około 5% do 50%. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu, dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów wyłącznie z obniżoną odpornością. Jednakże w przypadku współwystępowania obniżonej odporności i zaburzeń czynności nerek, dawki należy odpowiednio dostosować.

Dodatkowo, analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie występuje istotna dodatkowa korzyść terapeutyczna.<sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 11

Kluczowe parametry farmakokinetyczne oseltamiwiru