Właściwości farmakodynamiczne leku Oseltix (oseltamiwir)

Oseltix (oseltamiwir) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania wewnętrznego, inhibitorów neuraminidazy, o kodzie ATC: J05AH02. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz danych klinicznych.¹

Mechanizm działania

Fosforan oseltamiwiru stanowi prekursor aktywnego metabolitu, którym jest karboksylan oseltamiwiru. Ten aktywny metabolit charakteryzuje się selektywnym hamowaniem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, będących glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Neuraminidaza wirusowa odgrywa kluczową rolę zarówno w procesie wnikania cząstek wirusa do komórek niezakażonych, jak i w uwalnianiu świeżo wytworzonych cząstek wirusowych z zakażonych komórek, co wpływa na dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie.²

Karboksylan oseltamiwiru wykazuje in vitro zdolność do hamowania enzymu neuraminidazy wirusa grypy zarówno typu A, jak i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy oraz jego replikację in vitro. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek przeciwwirusowy zbliżonej do tej osiąganej u człowieka przy dawkowaniu 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie skutecznie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy typu A i B.³

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec wirusa grypy typu A i B została potwierdzona wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników.⁴

Wartość IC₅₀ enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanym wirusie grypy A mieści się w zakresie od 0,1 nM do 1,3 nM, natomiast dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC₅₀ dla wirusa grypy B, osiągające średnią wartość 8,5 nM.⁵

Badania kliniczne – leczenie zakażenia grypą

Wskazanie do stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy zostało potwierdzone w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, w których dominowało zakażenie wirusem grypy typu A. Należy podkreślić, że oseltamiwir jest skuteczny wyłącznie wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego względu analizy statystyczne przeprowadzono jedynie dla pacjentów zakażonych wirusem grypy.⁶

W całej leczonej populacji, obejmującej zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i osoby bez tego zakażenia (ITT), pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W populacji uczestniczącej w badaniach zakażenie wirusem grypy potwierdzono u 67% pacjentów (zakres: od 46% do 74%). Wśród osób w podeszłym wieku zakażonych wirusem grypy było 64%, natomiast wśród pacjentów z chorobami serca i/lub układu oddechowego odsetek ten wynosił 62%. We wszystkich badaniach III fazy pacjentów rekrutowano wyłącznie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku.⁷

Skuteczność u dorosłych i młodzieży w wieku 13 lat i starszych

Do badań kwalifikowali się pacjenci, którzy zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów, mieli gorączkę ≥37,8°C z towarzyszącym przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jednym objawem ogólnym (bóle mięśni, dreszcze/poty, osłabienie, zmęczenie lub ból głowy).⁸

Zbiorcza analiza wszystkich dorosłych i młodzieży (N=2413) uczestniczących w badaniach nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni wykazała skrócenie średniego czasu trwania choroby o około 1 dzień – z 5,2 dnia (95% przedział ufności: 4,9–5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności: 4,0–4,4 dnia; p≤0,0001) w grupie otrzymującej oseltamiwir.⁹

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenie oskrzeli) wymagające leczenia antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p=0,0012).¹⁰

Skuteczność w populacjach wysokiego ryzyka

W grupie osób w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego, otrzymujących oseltamiwir w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania choroby nie uległ znaczącemu skróceniu. Natomiast całkowity czas trwania gorączki uległ skróceniu o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem.¹¹

U osób w podeszłym wieku zakażonych wirusem grypy oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami – z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p=0,0156).¹²

U zakażonych wirusem grypy pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego łączna częstość powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p=0,5976).¹³

Leczenie grypy u kobiet w ciąży

Chociaż nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, dostępne dane z badań po wprowadzeniu leku do obrotu oraz z badań obserwacyjnych wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/śmiertelności podczas stosowania oseltamiwiru w zalecanych schematach dawkowania w tej populacji pacjentek.¹⁴

Wyniki analiz farmakokinetycznych wskazują na obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, jednakże nie zaleca się korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży.¹⁵

Leczenie grypy u dzieci

W badaniach obejmujących dzieci bez innych schorzeń (65% zakażonych wirusem grypy) w wieku od 1 roku do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥37,8°C) plus kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy miało wirusa grypy A, a 33% wirusa grypy B.¹⁶

Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco skracało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności: 0,6-2,2 dnia; p<0,0001) w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95 % przedział ufności 0,6 – 2,2 dnia; p 17

Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p=0,013).¹⁸

Przeprowadzono również drugie badanie, które objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco. W tej populacji do 6. dnia (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p=0,0148).¹⁹

Leczenie zakażenia wirusem grypy B

W całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych 15% osób zakażonych wirusem grypy miało wirusa grypy B, przy czym odsetek ten w poszczególnych badaniach wahał się od 1% do 33%. W pojedynczych badaniach średni czas trwania choroby u osób zakażonych wirusem grypy B nie różnił się znacząco między grupami leczonymi.²⁰

Dla celów analizy zebrano dane od 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Wykazano, że oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności: 0,1-1,6 dnia; p=0,022), a czas trwania gorączki (≥37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95% przedział ufności: 0,4-1,7 dnia; p<0,001) w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W celu dokonania analizy zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95 % przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p 21

Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością

Przeprowadzono randomizowane badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i scharakteryzowanie wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza główna) u pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych wirusem grypy. Do badania włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwa była ocena skuteczności oseltamiwiru (analiza drugorzędowa, bez mocy statystycznej).²²

Badanie objęło pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), osoby zakażone HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm³, pacjentów otrzymujących układową terapię immunosupresyjną oraz pacjentów z hematologicznym nowotworem złośliwym.<sup data-drug="Oseltix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ 23

Pacjentów losowo przydzielono do leczenia rozpoczynanego w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów i trwającego 10 dni. Stosowano dwa schematy dawkowania: standardową dawkę (75 mg lub w przypadku dzieci dawkę dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 pacjentów z grupy młodzieży oraz 4 dzieci) lub podwojoną dawkę (150 mg lub w przypadku dzieci dawkę dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 pacjentów z grupy młodzieży oraz 5 dzieci).²⁴

Mediana czasu do ustąpienia objawów (TTRS, ang. time to resolution of symptoms) u dorosłych i młodzieży była podobna w grupie otrzymującej dawkę standardową (103,4 godziny [95% CI: 75,4-122,7]) i w grupie otrzymującej dawkę podwojoną (107,2 godziny [95% CI: 63,9-140,0]). TTRS w grupie dzieci charakteryzował się dużą zmiennością, a interpretacja wyników była ograniczona z powodu małej liczebności próby.²⁵

Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi był porównywalny w grupie otrzymującej dawkę standardową i w grupie otrzymującej dawkę podwojoną (odpowiednio 8,2% vs 5,1%). Wśród dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) przyjmującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok).²⁶

Przeprowadzono również badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), które otrzymywały dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru. Leczenie prowadzono przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni, zależnie od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia wynosił 9 dni). U żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok).²⁷

Zapobieganie grypie

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie została potwierdzona w badaniach dotyczących profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych oraz w dwóch badaniach dotyczących profilaktyki sezonowej. Głównym wskaźnikiem skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy.²⁸

Należy podkreślić, że wirulencja podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu oraz z sezonu na sezon. Dlatego też liczba osób wymagających leczenia (NNT, ang. number needed to treat), by zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna.²⁹

Profilaktyka poekspozycyjna

W badaniu obejmującym osoby (12,6% spośród nich było zaszczepionych przeciw grypie), które miały kontakt z chorym na grypę, podawanie oseltamiwiru w dawce 75 mg raz na dobę rozpoczynano w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u chorego na grypę i kontynuowano przez siedem dni. Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych (ang. index case).³⁰

Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę – z 24/200 (12%) w grupie placebo do 2/205 (1%) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92%; [95% przedział ufności: 6-16; p≤0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi na potwierdzoną grypę wskaźnik NNT wynosił 10 (95% przedział ufności: 9-12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95% przedział ufności: 15-19), niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.³¹

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie została także potwierdzona w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych, obejmującym osoby dorosłe, młodzież oraz dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat. Badanie przeprowadzono zarówno w przypadkach wskaźnikowych grypy, jak i wśród kontaktów rodzinnych. Głównym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników.³²

Profilaktyczne stosowanie oseltamiwiru przez 10 dni spowodowało zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 7% (10/135) w grupie otrzymującej leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7% [95% przedział ufności: 26,0-81,2; p=0,0042]).³³

U domowników będących wskaźnikowymi przypadkami grypy wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 11% (9/84) w grupie, która taką profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5% [95% przedział ufności: 15,6-79,6; p=0,0114]).³⁴

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4% [95% przedział ufności: 15,8-85,0; p=0,0188]).³⁵

Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1% [95% przedział ufności: 22,0-94,9; p=0,0206]).³⁶

Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności: 7-24) w całej populacji (ITT) i 8 (95% przedział ufności: 6, górna granica nie była mierzalna) w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).³⁷

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku

W sumarycznej analizie dwóch badań przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez innych schorzeń wykazano, że oseltamiwir podawany w dawce 75 mg raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu grypy w danym środowisku znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę – z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; 95% przedział ufności: 1,6-5,7; p=0,0006). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności: 24-50).³⁸

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością

Przeprowadzono podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym: 388 pacjentów po przeszczepie narządów miąższowych (195 otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir) oraz 87 pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir). Badania nie prowadzono u pacjentów z innymi przypadkami obniżonej odporności. Wśród uczestników badania było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat.³⁹

Głównym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i/lub czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności: -2,3%-4,1%; p=0,772).⁴⁰

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań grypy u pacjentów z obniżoną odpornością.⁴¹

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne nad opornością

W badaniach klinicznych analizowano ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub wyraźnej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w trakcie leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u dzieci w wieku poniżej 1 roku.⁴²

U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Jednak oporność na oseltamiwir pojawiająca się w trakcie leczenia nie wpływała na odpowiedź na leczenie ani nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.⁴³

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u pacjentów dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni – 14,5% (10/69) w grupie otrzymującej dawkę standardową i 2,7% (2/74) w grupie otrzymującej dawkę podwojoną. Wyniki te porównano z danymi z badań z udziałem zdrowych pod innymi względami pacjentów dorosłych i młodzieży leczonych oseltamiwirem.⁴⁴

Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, stanowili biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i występował u nich wydłużony okres rozsiewania wirusa.⁴⁵

Częstość występowania oporności na oseltamiwir zaobserwowana w dwóch badaniach u dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem wynosiła 20,7% (6/29). Spośród 6 dzieci z obniżoną odpornością, u których zaobserwowano w trakcie leczenia oporność na oseltamiwir, 3 pacjentów otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów otrzymywało dużą dawkę (podwojoną lub potrojoną). Większość dzieci z opornością na oseltamiwir miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat.⁴⁶

* Nie we wszystkich badaniach wykonane było pełne badanie genotypowe.⁴⁷

Profilaktyka grypy a oporność

Nie ma danych dotyczących występowania nagłej oporności na oseltamiwir w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono oporności podczas 12-tygodniowego badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.⁴⁸

Dane z badań klinicznych i obserwacji dotyczące oporności

W szczepach wirusów grypy typu A i B izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy podczas leczenia oseltamiwirem wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.⁴⁹

Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa.⁵⁰

Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku mutację H275Y wykryto u >99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 (tzw. świńskiej grypy) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym. ^{99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 (świńskiej grypy) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.”>51}