Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Orebriton

Produkt leczniczy Orebriton zawierający tikagrelor w dawce 60 mg wymaga szczególnej uwagi klinicznej w zakresie ostrzeżeń i środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku oraz potencjalnych zagrożeń dla pacjentów.¹

Ryzyko krwawień

Podczas terapii tikagrelorem należy zawsze oceniać stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować w następujących grupach pacjentów:²

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. po niedawnych urazach, zabiegach chirurgicznych)
• Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia
• Pacjenci z aktywnymi lub niedawnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego
• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem urazu³

Należy pamiętać, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z:

• Czynnym patologicznym krwawieniem
• Krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby⁴

Szczególnej uwagi wymagają również pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień, takie jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Doustne leki przeciwzakrzepowe
• Leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem tikagreloru⁵

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku wystąpienia krwawienia u pacjenta leczonego tikagrelorem należy mieć na uwadze, że:

• Transfuzja płytek krwi nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie przyniesie korzyści klinicznych pacjentom z krwawieniami⁶
• Desmopresyna stosowana razem z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, co wskazuje na jej wątpliwą skuteczność w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia⁷
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa może potencjalnie zwiększać hemostazę⁸

Tikagrelor może być ponownie zastosowany po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.⁹

Zabiegi chirurgiczne

Kwestie związane z planowanymi zabiegami chirurgicznymi podczas terapii tikagrelorem wymagają szczególnej uwagi:

• Pacjenci powinni informować lekarzy i stomatologów o stosowaniu tikagreloru przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i przed zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków¹⁰
• W badaniu PLATO stwierdzono, że u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli lek odstawiono tylko na jeden dzień przed zabiegiem¹¹
• Przerwanie stosowania leku na dwa lub więcej dni przed zabiegiem wiązało się z podobną liczbą ciężkich krwawień w obu grupach terapeutycznych¹²

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.¹³

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Stosowanie tikagreloru u pacjentów po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu podlega następującym ograniczeniom:

• Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem maksymalnie przez 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO)¹⁴
• Pacjenci z zawałem serca w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu nie byli włączani do badania PEGASUS¹⁵
• Z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tikagrelorem dłużej niż rok u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcja wątroby ma istotne znaczenie podczas terapii tikagrelorem:

• Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane¹⁷
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby doświadczenie ze stosowaniem tikagreloru jest ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności¹⁸

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Tikagrelor może wpływać na częstość akcji serca, dlatego konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u określonych grup pacjentów:

• W badaniach monitorowania parametrów EKG metodą Holtera wykazano zwiększoną częstość występowania, w większości bezobjawowych, pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem¹⁹
• Z głównych badań klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii, w tym pacjentów:
  • Bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego
  • Z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
  • Z omdleniami związanymi z bradykardią²⁰
• Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować ostrożnie u wyżej wymienionych pacjentów²¹

Wymaga się zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Należy jednak zauważyć, że w badaniu PLATO nie obserwowano klinicznie znaczących działań niepożądanych po jednoczesnym podaniu tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię, takimi jak beta-adrenolityki (96% pacjentów), antagoniści wapnia – diltiazem i werapamil (33% pacjentów) oraz digoksyna (4% pacjentów).²²

W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu metodą Holtera, u pacjentów leczonych tikagrelorem częściej niż u pacjentów leczonych klopidogrelem obserwowano pauzy komorowe trwające ponad 3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zjawisko to było szczególnie wyraźne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.²⁴

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków przedsionkowo-komorowych, głównie u pacjentów z OZW. Należy pamiętać, że niedokrwienie serca oraz jednocześnie stosowane leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi.²⁵ Przed dostosowaniem leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz przyjmowane przez niego leki jako potencjalne przyczyny zaburzeń.²⁶

Duszność

Duszność jest istotnym objawem raportowanym przez pacjentów stosujących tikagrelor:

• Pacjenci leczeni tikagrelorem często zgłaszają występowanie duszności²⁷
• Duszność ma zwykle nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku²⁸
• U pacjentów z astmą i/lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru²⁹
• Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i/lub POChP w wywiadzie³⁰
• Dokładny mechanizm występowania duszności podczas terapii tikagrelorem nie został w pełni wyjaśniony³¹

Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę. W przypadku złej tolerancji tego stanu przez pacjenta, należy rozważyć przerwanie leczenia tikagrelorem.³²

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki występowania ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychania Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną.³³

Wpływ na funkcje nerek

Podczas leczenia tikagrelorem obserwuje się zmiany w parametrach nerkowych:

• Może dojść do wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi³⁴
• Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony³⁵
• Zaleca się regularne wykonywanie badań kontrolnych czynności nerek zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną³⁶

U pacjentów z OZW zaleca się ocenę czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów:

• W wieku ≥75 lat
• Z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
• Stosujących leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)³⁷

Hiperurykemia

W trakcie leczenia tikagrelorem może dojść do rozwoju hiperurykemii (podwyższonego stężenia kwasu moczowego we krwi).³⁸ W związku z tym:

• Należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie³⁹
• Nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową⁴⁰

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP).⁴¹ TTP to poważne schorzenie charakteryzujące się:

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką⁴²

TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy.⁴³

Zakłócenia testów w diagnostyce małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT)

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA – heparin induced platelet activation) mających na celu zdiagnozowanie małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT).⁴⁴

Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y₁₂ na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta.⁴⁵ Dla właściwej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT konieczna jest informacja o równoczesnym leczeniu tikagrelorem.⁴⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem. W ocenie należy uwzględnić zarówno prozakrzepowy stan związany z HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem.⁴⁷

Stosowanie z kwasem acetylosalicylowym

Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg).^{Przedwczesne przerwanie leczenia}

Należy podkreślić, że przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, w tym tikagrelorem, może skutkować zwiększonym ryzykiem:

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału serca
• Udaru spowodowanego chorobą podstawową⁴⁹

W związku z powyższym należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.⁵⁰

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Orebriton zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że jest to produkt uznawany za „wolny od sodu”.⁵¹