Właściwości farmakodynamiczne leku Orebriton

Orebriton zawierający tikagrelor należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej do leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny, sklasyfikowanych kodem ATC: B01AC24. Substancja czynna tikagreloru wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne i efekty terapeutyczne w leczeniu pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.¹

Mechanizm działania tikagreloru

Tikagrelor należy do chemicznej grupy związków określanych jako cyklopentylotriazolopirymidyny (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y12, który charakteryzuje się odwracalnym wiązaniem z receptorem. Mechanizm działania tikagreloru polega na zapobieganiu aktywacji i agregacji płytek krwi zależnej od ADP (adenozynodifosforanu), przebiegającej za pośrednictwem receptora P2Y12. Co istotne, tikagrelor nie blokuje bezpośrednio wiązania ADP do receptora, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y12 uniemożliwia przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP.²

Działanie terapeutyczne tikagreloru wynika z kluczowej roli płytek krwi w patogenezie powikłań zakrzepowych miażdżycy. Płytki uczestniczą zarówno w inicjowaniu, jak i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, dlatego hamowanie ich czynności przez tikagrelor skutecznie zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonu, zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu.³

Dodatkowe mechanizmy działania

Oprócz podstawowego mechanizmu przeciwpłytkowego, tikagrelor wykazuje dodatkowe działanie polegające na zwiększaniu lokalnego stężenia endogennej adenozyny. Jest to efekt hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1), który odpowiada za wychwyt adenozyny do komórek.⁴

W badaniach wykazano, że tikagrelor, poprzez zwiększenie stężenia adenozyny, wywołuje następujące efekty biologiczne u zdrowych ochotników i pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW):

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako zwiększenie przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z OZW
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro
• Duszność – jako działanie niepożądane związane z działaniem adenozyny

Należy jednak podkreślić, że dokładna zależność między obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a klinicznymi skutkami (np. w zakresie zachorowalności i śmiertelności) nie została jednoznacznie określona i wymaga dalszych badań.⁵

Profil farmakodynamiczny

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy. Już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg tikagreloru obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA, ang. inhibition of platelet aggregation) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, osiągający średnio 89% IPA, występuje po upływie 2-4 godzin od zastosowania leku i utrzymuje się w przedziale czasowym od 2 do 8 godzin.⁶

Istotnym aspektem skuteczności farmakologicznej tikagreloru jest fakt, że u 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku. To szybkie i skuteczne działanie ma kluczowe znaczenie w leczeniu stanów wymagających natychmiastowego zmniejszenia aktywności płytek krwi.⁷

Koniec działania

Ważnym aspektem klinicznym jest ryzyko krwawienia związane z zaprzestaniem leczenia tikagrelorems przed planowanymi zabiegami inwazyjnymi. W przypadku planowania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Ta informacja ma istotne znaczenie przy planowaniu zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących tikagrelor.⁸

Zmiana terapii pomiędzy lekami przeciwpłytkowymi

Istotne dane farmakodynamiczne dotyczą również zmiany leczenia między klopidogrelem a tikagrelorems. Zmiana terapii z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg stosowany dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem zahamowania agregacji płytek (IPA) o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana leczenia z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych.⁹

Co ważne z praktycznego punktu widzenia, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia ogólnego działania przeciwpłytkowego, co umożliwia bezpieczną zmianę terapii w przypadkach klinicznych wymagających zastosowania silniejszego leku przeciwpłytkowego.¹⁰

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch dużych badań klinicznych fazy 3:

1. Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – w tym badaniu porównano tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) oraz innymi standardowymi metodami leczenia. Badanie to dostarczyło kluczowych danych o skuteczności tikagreloru w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych.
2. Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – w tym badaniu porównano tikagrelor stosowany w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA. Badanie to dostarczyło ważnych informacji o skuteczności tikagreloru w długoterminowej prewencji wtórnej u pacjentów wysokiego ryzyka po przebytym ostrym zespole wieńcowym.

Powyższe badania kliniczne stanowią solidną podstawę dowodową dla zastosowania tikagreloru w praktyce klinicznej, zarówno w ostrych stanach wieńcowych, jak i w długoterminowej prewencji powikłań zakrzepowych u pacjentów z chorobą wieńcową.¹¹