Właściwości farmakokinetyczne
Orebriton 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna leku Orebriton, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, powstaje szybko, z medianą t_max wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/mL, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/mL. Dla metabolitu, w stosunku do substancji wyjściowej, współczynniki wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).⁴ W analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana C_max wynosiła 391 ng/mL, a AUC 3801 ng*h/mL. Dla porównania, przy zastosowaniu dawki 90 mg, C_max wynosiło 627 ng/mL, a AUC 6255 ng*h/mL.⁵

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi około 36%. Spożycie posiłku wysokotłuszczowego zwiększa AUC tikagreloru o 21% i zmniejsza C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając na C_max tikagreloru i AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.⁶

Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁷

Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek przyjmowanych w całości, pod względem AUC i C_max zarówno dla tikagreloru, jak i jego aktywnego metabolitu. Warto zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru z rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż w przypadku podania tabletki w całości, jednakże profile stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin) były zasadniczo identyczne.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, w ponad 99,0%.^99,0%).”>9

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego czynnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie.¹⁰

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także farmakologicznie czynny, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na ten czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹¹

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% stwierdzono w kale, a 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit wykrywane w moczu stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki.¹²

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, a dla czynnego metabolitu około 8,5 godziny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁵ W badaniu HESTIA 3 tikagrelor podawano w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w trzech grupach wiekowych:

• pacjentom ważącym ≥12 do ≤24 kg – w dawce 15 mg dwa razy na dobę
• pacjentom ważącym >24 do ≤48 kg – w dawce 30 mg dwa razy na dobę
• pacjentom ważącym >48 kg – w dawce 45 mg dwa razy na dobę

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max od 143 ng/ml do 206 ng/ml.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wynosiło od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>16}

Płeć

U kobiet obserwuje się większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn, jednak różnice te nie są uważane za istotne klinicznie.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, a narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Orebriton" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%).¹⁹

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób, jednakże działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²¹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Brak również informacji na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Pochodzenie etniczne

Pochodzenie etniczne pacjentów ma wpływ na farmakokinetykę tikagreloru:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.²⁴
• U pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru była o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁵
• W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że ekspozycja (C_max i AUC) na tikagrelor u uczestników pochodzenia japońskiego była o około 40% wyższa (20% po korekcie względem masy ciała) w porównaniu do osób pochodzenia kaukaskiego.²⁶
• U pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie ekspozycja była podobna do tej u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁷