Właściwości farmakokinetyczne
Olfen 100 SR 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku

Profil farmakokinetyczny diklofenaku sodowego został dokładnie zbadany i scharakteryzowany. Lek Olfen 100 SR w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które odróżniają go od konwencjonalnych postaci diklofenaku.¹

Wchłanianie diklofenaku

Diklofenak po podaniu doustnym w postaci kapsułek Olfen 100 SR wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego. Ze względu na specyfikę postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia leku w osoczu są niższe w porównaniu do konwencjonalnych form diklofenaku. Istotną cechą tej postaci jest możliwość wykrycia mierzalnego stężenia leku w osoczu nawet po upływie kilku godzin od podania.²

Spożywanie posiłków ma wpływ na czas wchłaniania leku. Przyjęcie kapsułki w trakcie lub po posiłku powoduje opóźnienie wchłaniania w porównaniu do podania na czczo. Należy jednak podkreślić, że mimo opóźnienia wchłaniania, całkowita ilość substancji czynnej, która przedostaje się do krwiobiegu, pozostaje niezmieniona.³

Średnie maksymalne stężenie w osoczu po podaniu kapsułki zawierającej 100 mg diklofenaku sodowego wynosi 0,43 mg/ml (1,35 mmol/l). Czas potrzebny do osiągnięcia tego stężenia to około 3,5 godziny od momentu przyjęcia leku.⁴

Dystrybucja diklofenaku

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99,7%. Wiąże się on głównie z albuminami osoczowymi (99,4%). Objętość dystrybucji diklofenaku mieści się w zakresie od 0,12 l/kg do 0,17 l/kg. Dla celów terapeutycznych istotne jest utrzymanie stężenia leku w osoczu w przedziale 0,7-2 µg/ml.⁵

Wielokrotne podawanie leku nie wpływa na zmianę parametrów farmakokinetycznych diklofenaku. Przy przestrzeganiu zalecanych odstępów czasu między dawkami nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁶

Istotną cechą dystrybucji diklofenaku jest jego przenikanie do płynu maziowego stawów. Maksymalne stężenie leku w płynie maziowym jest osiągane po 2-4 godzinach od momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Okres półtrwania diklofenaku w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin. Warto podkreślić, że stężenia substancji czynnej w płynie maziowym stają się wyższe niż w osoczu już po 2 godzinach od osiągnięcia stężenia maksymalnego we krwi i pozostają wyższe przez okres nawet do 12 godzin.⁷

Metabolizm diklofenaku

Diklofenak podlega znaczącemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę – około połowa podanej dawki ulega metabolizmowi podczas pierwszego przejścia. W konsekwencji, pola pod krzywymi stężeń (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowią około 50% wartości uzyskiwanych po podaniu pozajelitowym tej samej dawki.⁸

Biotransformacja diklofenaku obejmuje dwa główne szlaki metaboliczne:

• częściową glukuronidację niezmienionej cząsteczki diklofenaku
• pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację, prowadzącą do powstania kilku pochodnych fenolowych

W wyniku procesów hydroksylacji i metoksylacji powstają następujące metabolity: 3′-hydroksy-, 4′-hydroksy-, 5-hydroksy-, 4′,5-dwuhydroksy- i 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak. Większość z tych metabolitów ulega następnie przekształceniu do połączeń glukuronidowych. Istotne jest, że dwa spośród metabolitów fenolowych wykazują aktywność farmakologiczną, jednak jest ona znacznie słabsza w porównaniu z działaniem macierzystej cząsteczki diklofenaku.⁹

Eliminacja diklofenaku

Diklofenak jest usuwany z osocza poprzez klirens ogólnoustrojowy, którego wartość wynosi średnio 263±56 ml/minutę. Okres półtrwania w fazie eliminacji diklofenaku z osocza jest stosunkowo krótki i wynosi 1-2 godziny. Podobnie krótki okres półtrwania (1-3 godziny) wykazują cztery metabolity diklofenaku, w tym dwa wykazujące aktywność farmakologiczną. Wyjątkiem jest metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania, jednak nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej.¹⁰

Drogi wydalania diklofenaku i jego metabolitów obejmują:

• Wydalanie przez nerki – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów, natomiast mniej niż 1% jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej
• Wydalanie z żółcią i kałem – pozostała część dawki (około 40%) jest eliminowana w postaci metabolitów z żółcią, a następnie z kałem

¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie wykazano istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych diklofenaku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie zaobserwowano zależnych od wieku zmian we wchłanianiu, metabolizmie ani wydalaniu diklofenaku, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek pacjenta.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki diklofenaku, przy zastosowaniu typowego schematu dawkowania, nie wykazały kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawkowania u większości pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/minutę) stężenia metabolitów w osoczu krwi w stanie równowagi dynamicznej mogą być około 4 razy wyższe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Mimo tego, metabolity są ostatecznie wydalane z żółcią, co zmniejsza ryzyko ich kumulacji.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, takimi jak przewlekłe zapalenie wątroby czy wyrównana marskość wątroby, parametry farmakokinetyczne i metabolizm diklofenaku nie różnią się istotnie od tych obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby. Ta obserwacja wskazuje, że w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania diklofenaku.¹⁵