Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny obejmują kompleksową ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, potencjału teratogennego, mutagennego oraz rakotwórczego. Informacje te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej olanzapiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U gryzoni obserwowano typowe dla silnych związków neuroleptycznych objawy toksyczności po podaniu doustnym, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. U tego gatunku obserwowano następujące objawy kliniczne: uspokojenie polekowe, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki wyższe wywoływały zaburzenia świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej trwające do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane efekty to: zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na działanie hamujące OUN. Przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12 do 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. U szczurów zaobserwowano jednak szereg efektów związanych z reprodukcją:⁹

• Uspokojenie polekowe manifestujące się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzone cykle płciowe przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka)
• Zmiany parametrów dotyczących reprodukcji przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach prowadzonych na ssakach zarówno in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²