Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmują szereg testów oceniających toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na parametry hematologiczne, potencjał teratogenny, mutagenny oraz rakotwórczy. Zgromadzone dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku stosowanego w psychiatrii.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Objawy te obejmowały zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy poddawane testom tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na myszach (do 3 miesięcy), szczurach i psach (do 1 roku). Głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie stosowania leku rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów zaobserwowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obejmował on zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12–15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono działania teratogennego olanzapiny. U szczurów obserwowano jednak kilka istotnych zaburzeń związanych z reprodukcją:⁹

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się¹⁰
• Zaburzenia cykli płciowych po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹¹
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹²

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹³

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w standardowych testach, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁴

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁵