Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, oferowanych przez producenta Krka w dawkach 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg oraz 20 mg, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Postać ta jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tradycyjnych tabletek, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dlatego tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane zamiennie z konwencjonalnymi tabletkami.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w przedziale czasowym od 5 do 8 godzin po podaniu. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono porównania bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Po wchłonięciu, olanzapina wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 93% dla zakresu stężeń od 7 do 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.³

Metabolizm leku

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy: sprzęganie oraz utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą cytochromy P450, szczególnie izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Co istotne, badania na zwierzętach wykazały, że te metabolity posiadają znamiennie mniejszą aktywność farmakologiczną w warunkach in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Oznacza to, że aktywność farmakologiczna preparatu zależy głównie od stężenia niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zróżnicowanie w zależności od wieku i płci pacjenta.⁵

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji w porównaniu z osobami młodszymi (odpowiednio 51,8 godzin vs 33,8 godzin). Równocześnie klirens leku u osób starszych jest zmniejszony (17,5 l/godz. vs 18,2 l/godz.). Należy podkreślić, że zmienność parametrów farmakokinetycznych w populacji geriatrycznej pozostaje w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie odnotowano szczególnego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Różnice w parametrach farmakokinetycznych obserwuje się również między płciami. U kobiet średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny jest nieco dłuższy niż u mężczyzn (36,7 godz. vs 32,3 godz.), a klirens jest zmniejszony (18,9 l/godz. vs 27,3 l/godz.). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ czynników patofizjologicznych i środowiskowych na farmakokinetykę

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku odpowiednio 21,2 l/godz. i 25,0 l/godz. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny było wydalane z moczem, głównie w formie metabolitów, co wskazuje, że mimo znaczącego udziału nerek w eliminacji, nie stanowi to przeszkody w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością nerek.⁸

Niewydolność wątroby

W małym badaniu klinicznym oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny podawanej doustnie (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto odnotować, że w grupie z marskością wątroby było więcej osób palących tytoń (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło mieć dodatkowy wpływ na obserwowane parametry.⁹

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony (38,6 godz. vs 30,4 godz.), a klirens leku zmniejszony (18,6 l/godz. vs 27,7 l/godz.). Oznacza to, że u osób palących może być konieczne dostosowanie dawkowania ze względu na szybszą eliminację leku.¹⁰

Zestawienie czynników wpływających na farmakokinetykę olanzapiny

Podsumowując wpływ różnych czynników na farmakokinetykę olanzapiny, należy zauważyć, że klirens osoczowy tego leku jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących w porównaniu do osób palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co oznacza, że standardowe dostosowanie dawki w oparciu o te czynniki może nie być konieczne u większości pacjentów.¹¹

Wpływ czynników etnicznych

W badaniach farmakokinetycznych porównujących osoby rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od pochodzenia etnicznego.¹²

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) właściwości farmakokinetyczne olanzapiny są zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych odnotowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u pacjentów z grupy młodzieżowej. Ta różnica może być związana z czynnikami demograficznymi charakterystycznymi dla tej grupy wiekowej, takimi jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących tytoń, które to czynniki mogą wpływać na zwiększoną ekspozycję na lek.¹³

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych olanzapiny