Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Octefortan

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Octefortan, zawierającego oktenidyny dichlorowodorek (1 mg/g) i fenoksyetanol (20 mg/g), pochodzą z kompleksowych badań toksykologicznych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z przeprowadzonych badań przedklinicznych.

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu doustnym leku u szczurów wyznaczono dawkę śmiertelną LD50 wynoszącą 45-50 mL/kg. Przy podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawka śmiertelna LD50 wynosiła 10-12 mL/kg. Warto podkreślić, że dawka 0,45 mL/kg podana dootrzewnowo była tolerowana przez zwierzęta bez wystąpienia jakichkolwiek objawów niepożądanych. Dla samej oktenidyny dichlorowodorku ustalono w badaniach na szczurach dawkę LD50 wynoszącą 800 mg/kg przy podaniu doustnym oraz 10 mg/kg przy podaniu dożylnym (i.v.).¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały, że wielokrotne naniesienie preparatu na rany nie powodowało negatywnych objawów. Miejscowe zastosowanie oktenidyny dichlorowodorku w obrębie błon śluzowych jamy ustnej u psów przez 4 tygodnie również nie wywoływało reakcji toksycznych. Po doustnym zastosowaniu oktenidyny dichlorowodorku u szczurów i psów w dawce 650 mg/kg przez okres od 2 do 6 tygodni, zaobserwowano jedynie poszerzenie jelita wskutek tworzenia się gazów, co jest typowym efektem dla substancji antybakteryjnych.²

W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono podwyższoną śmiertelność przy dawkach od 2 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku u myszy i psów oraz 8 mg/kg u szczurów. Efekt ten wiązał się z zaobserwowanymi uszkodzeniami płuc o charakterze zapalnym i krwotocznym, chociaż dokładny mechanizm powstawania tych zmian pozostaje niewyjaśniony.³

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania nie wykazały negatywnego wpływu produktu na rozrodczość i rozwój potomstwa. W szczególności:

• W badaniu na królikach, którym podawano na skórę dawkę 300 mg/kg preparatu przez 13 dni, nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w rozwoju płodów ani objawów toksyczności u matek.⁴
• Badania przeprowadzone na ciężarnych szczurach i królikach nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego zarówno oktenidyny dichlorowodorku, jak i fenoksyetanolu.⁵
• W badaniu wielopokoleniowym na szczurach nie stwierdzono negatywnego wpływu oktenidyny dichlorowodorku na zdolności rozrodcze zwierząt.⁶

Rakotwórczość

Długoterminowe badania rakotwórczości przyniosły następujące rezultaty:

• W dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano podwyższoną liczbę rozsianych komórek nowotworowych trzustki. Zjawisko to wiązano z wtórnymi efektami wywoływanymi przez antybakteryjną aktywność oktenidyny dichlorowodorku.⁷
• W badaniu trwającym 18 miesięcy przeprowadzonym na myszach nie stwierdzono potencjału rakotwórczego, zarówno miejscowego jak i ogólnoustrojowego. Nie zaobserwowano również objawów zatrucia, które mogłyby być związane z ewentualną resorpcją zwrotną substancji czynnych.⁸

Mutagenność

Potencjał mutagenny substancji czynnych produktu Octefortan oceniono przy użyciu szeregu standardowych testów, w tym:

• Test Amesa – bakteryjny test rewersji mutacji
• Test na obecność komórek chłoniakowych u myszy
• Test oceniający aberracje chromosomowe
• Test mikrojądrowy oceniający zaburzenia genetyczne

W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono właściwości mutagennych substancji czynnych zawartych w produkcie.⁹

Tolerancja miejscowa

Ocena tolerancji miejscowej produktu wykazała następujące właściwości:

• W teście Bühlera nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny dichlorowodorku.
• Nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących tej substancji czynnej.
• Produkt stosowany na skórę nie wywoływał efektów pierwotnie drażniących czy uczulających.
• Po zakropleniu do worka spojówkowego oka królika zaobserwowano jedynie lekkie podrażnienia.

Powyższe wyniki wskazują na dobrą tolerancję miejscową produktu Octefortan przy różnych drogach aplikacji.¹⁰